Kliniskt svar på tazaroten
En pilotstudie som stöddes av Allergan Inc, Irvine, Ca, USA på 10 kvinnliga frivilliga i åldrarna 45-65 år med måttligt fotoskadad hud, använde sig av en randomiserad dubbelblind jämförelse inom patienten för att jämföra effekterna av tazaroten 0.1 % gel som appliceras på en fotoskadad underarm jämfört med placebo på den motsatta armen en gång dagligen i 12 veckor (Sefton et al. 2000). Resultatmått inkluderade förändringar i erytem, ojämnhet, slapphet, fläckighet, hudtjocklek och transepidermal vattenförlust (TEWL). Hudbiopsier togs vid vecka 0 och 12 från båda underarmarna. Tazaroten-gel jämfört med vehikelgel resulterade i en signifikant (p < 0,05) förbättring av hudens jämnhet, vilket mättes genom förändringar i yttopografin som fångades av silikonreplikat som togs i början och slutet av studieperioden på 12 veckor. Även om det inte fanns någon påvisbar skillnad i hudtjocklek på ultraljud, visade histologisk analys en signifikant ökning av epidermal tjocklek med tazarotenbehandling jämfört med vehikel (genomsnittliga ökningar på 90 % respektive 14 % p = 0,008). TEWL, hygroskopicitet och vattenhållande förmåga ökade alla signifikant med tazaroten jämfört med fordonet. Den övergripande histologiska analysen visade en åtminstone måttlig förbättring hos 7 av 9 deltagare enbart på den tazarotenbehandlade sidan (1 försöksperson hoppade av studien, även om det inte anges någon orsak till detta) baserat på utvärdering av flera förändringar, inklusive akantos (förtjockad epidermis), hyperplastiska keratinocyter, korrigering av keratinocytatypier och vidgade intercellulära utrymmen på grund av en ackumulering av hyaluronsyra. Alla försökspersoner upplevde lokala biverkningar på den tazarotenbehandlade underarmen inklusive erytem (som alla försvann inom 2 veckor) vilket ledde till svårigheter att hålla studien blind.
För att ytterligare undersöka användningen av tazaroten vid fotoskadad hud genomförde Kang et al en större multicenter randomiserad dubbelblind fordonskontrollerad parallell jämförelse av 0,01%, 0,025%, 0,05% och 0,1% tazarotenkrämer mot 0,05% tretinoin emollient kräm och vehikelkräm som applicerades en gång dagligen i 24 veckor (Kang et al 2001). Allergan Inc. finansierade studien av 349 frivilliga i åldern 18 år eller äldre med måttliga fotoskador i ansiktet enligt en 6-punktsskala vid baslinjen med hjälp av en fotonumerisk riktlinje (0 indikerar ingen fotoskada; 3, måttlig fotoskada; 5 mycket allvarlig fotoskada). De aktuella behandlingarna applicerades en gång dagligen på kvällen. Trettiosju försökspersoner fullföljde inte studien – 11 avbröt den på grund av biverkningar, men analysen gjordes med avsikt att behandla. De kliniska resultatmåtten omfattade en övergripande bedömning av fotoskador (med hjälp av en 6-punktsskala), globalt svar på behandlingen (på en 7-punktsskala där 0 indikerar fullständigt svar, 3 indikerar måttligt svar och 6, tillståndet har försämrats) och bedömning av följande individuella egenskaper: fina rynkor, fläckig hyperpigmentering, lentiginer, grova rynkor, taktil ojämnhet, oregelbunden depigmentering, porstorlek, elastos, aktiniska keratoser och telangiektasi. Försökspersonerna ombads också att göra en självbedömning av sitt svar på behandlingen och om de skulle fortsätta att använda studieläkemedlet. Histologiska egenskaper bedömdes på prover som togs från 31 försökspersoner vid baslinjen och vecka 24, och hudytans profilometriska repliker av kråkfotsområdet togs från 53 försökspersoner (8 eller 9 per grupp) före och efter behandlingen och bedömdes med hjälp av datorstödd bildanalys.
Vid vecka 24 var andelen försökspersoner med en signifikant förbättring av fina rynkor (minst 1 grad bättre jämfört med utgångsvärdet) signifikant högre i alla retinoidbehandlingsgrupper, (förutom 0,025 % tazaroten som blev signifikant vid utvärderingen efter behandling vecka 26) jämfört med vehikel (p < 0,002). Förbättring av fläckig hyperpigmentering jämfört med vehikel var endast signifikant i krämgrupperna 0,05 % tretinoin och 0,1 % tazaroten. Det totala globala behandlingssvaret (minst 1 grad förbättrad från baslinjen) var 67 % med 0,1 % tazaroten, 52 % med 0,05 % tazaroten, 41 % med 0,01 % tazaroten, 55 % med 0,05 % tretinoin och 22 % med vehikel. Histologisk analys efter behandlingen visade signifikant ökad epidermal förtjockning jämfört med baslinjen i alla retinoidgrupper, även om detta inte var signifikant jämfört med vehikel. Alla retinoider minskade melanininnehållet men resulterade inte i signifikanta förändringar av cellulär atypi, dermal elastos eller typ 1-kollagen. Optisk profilometri av repliker av hudytan gav inga signifikanta resultat.
Behandlingsrelaterade biverkningar var i allmänhet milda till måttliga och inkluderade erytem, hudirritation och fjällning. Självbedömning visade att 0,1 % tazaroten- och 0,05 % tretinokräm var gynnade jämfört med vehikel vid utvärdering av behandlingssvaret.
En ytterligare multicenter randomiserad studie av effekten av en gång dagligen applicerad 0,1 % tazarotenkräm i ansiktet jämfört med vehikel bekräftade också de gynnsamma effekterna av tazaroten för att behandla tecken på fotoskador (återigen tillhandahölls finansieringen av studien av Allergan Inc) (Phillips et al 2002). Studien bestod av en 24-veckorsperiod där försökspersonerna randomiserades till 0,1 % tazarotenkräm eller vehikel följt av en 28 veckors öppen förlängning där alla försökspersoner fick tazaroten. Åttiosex procent av de 563 inskrivna försökspersonerna fullföljde båda faserna av studien med 20 av de 283 tazarotenbehandlade patienterna som avbröt på grund av biverkningar i den dubbelblinda fasen. De försökspersoner som ingick var över 18 år, hade hudfototyp I, II, III eller IV med minst mild svårighetsgrad av fina rynkor och fläckig hyperpigmentering och minst måttlig svårighetsgrad av en av dessa. De viktigaste resultatmåtten var fina rynkor och fläckig hyperpigmentering och omfattade även en övergripande bedömning av fotoskador, globalt svar på behandlingen och patientens bedömning av fotoskador. Det anges inte om analysen baserades på avsikt att behandla.
Som i den tidigare studien användes en 5-punktsskala för att bedöma fina rynkor, fläckig hyperpigmentering, lentiginer, elastos, oregelbunden pigmentering, taktil ojämnhet, grova rynkor och telangiektasi, en 6-punktsskala användes för att bedöma övergripande fotoskador och en 7-punktsskala global förbättring. Tazaroten resulterade i en signifikant större förekomst av klinisk förbättring (minst 1 grad) av både fina rynkor (från och med vecka 8) och fläckig hyperpigmentering (från och med vecka 2) jämfört med vehikel (p < 0,01). Det fanns också en signifikant större förekomst av patienter som uppnådde förbättring av lentiginer, elastos, porstorlek, grova rynkor, övergripande bedömning av fotoskador och global förbättring i tazarotengruppen. Telangiektasier och aktiniska keratoser förbättrades inte signifikant. Mer än 80 % av patienterna i tazarotengruppen ansåg att deras fotoskador var åtminstone något förbättrade från vecka 12 och framåt jämfört med mindre än 45 % av patienterna som använde vehikel. Under den öppna fasen fanns det en fortsatt klinisk förbättring hos patienter som tidigare behandlats med tazaroten, vilket tyder på att förlängda behandlingsperioder i klinisk praxis skulle kunna ge förbättrade resultat. Den förbättring som noterades i den vehikelbehandlade gruppen kan delvis ha berott på användning av mjukgörande medel och även på att patienterna var tvungna att använda solskyddsmedel och begränsa solexponeringen under studien.
Monitorering av blodnivåerna av tazarotensyra hos 48 patienter som hade fått tazaroten i båda faserna av studien visade att de genomsnittliga nivåerna var 0,13 ng/ml: inte överstigande 0,71 ng/ml, och ökade inte med behandlingens längd (endogena totala plasmaretinsyrenivåer 6,6 ng/ml). Som förväntat var biverkningarna främst tecken på hudirritation.
För att ytterligare jämföra effekterna av tazaroten och tretinoin vid behandling av fotoskadad hud utvärderades i en multicenter, dubbelblind, randomiserad parallellgruppsstudie (med stöd av finansiering från Allergan Inc), tazaroten 0,1 % kräm och tretinoin 0,05 % mjukgörande kräm som användes en gång dagligen i 24 veckor (Lowe et al 2004). Inklusionskriterier och resultatmått var desamma som i den tidigare studien (inklusionskriterier: minst lindriga fina rynkor och fläckig hyperpigmentering, och minst måttliga nivåer av en av dessa). Försökspersonerna instruerades också att använda solskyddsmedel (=SPF 15) åtminstone varje morgon, och analysen gjordes med avsikt att behandla. Etthundrafemtiosju av 173 inskrivna försökspersoner fullföljde studien: Tre försökspersoner i tazarotengruppen drog sig ur på grund av biverkningar och två i tretinoingruppen.
Förekomsten av behandlingsframgång, definierad som 50 % eller större global förbättring vid studiens slutpunkt, var 78 % i tazarotengruppen och 67 % i tretinoingruppen: statistisk signifikans till förmån för tazarotengruppen uppnåddes endast vid 16 veckor. Andra statistiskt signifikanta skillnader som uppnåddes till förmån för tazaroten omfattade förbättring av fläckig hyperpigmentering vid vecka 12 och 16 och övergripande bedömning vid vecka 16, även om förbättring av fina rynkor vid vecka 24 var den enda variabeln med en statistiskt signifikant skillnad (p < 0,01).
Att 80 % av försökspersonerna i tazarotengruppen och 84 % i tretinongruppen rapporterade att de skulle fortsätta att använda sitt studieläkemedel om de valde att fortsätta behandlingen av fotoskador efter studien. Biverkningar liknade tidigare studier; den enda signifikanta skillnaden var en högre förekomst av ”sveda” i huden i tazarotengruppen under den första behandlingsveckan.
Under 2005 publicerades ytterligare en randomiserad, dubbelblind studie av tazaroten 0,1 % kräm som användes i 24 veckor för att behandla fotoskador i ansiktet (Kang, Krueger et al 2005). Syftet med denna studie var att bekräfta effekten och tolerabiliteten av tazaroten. Inklusionskriterierna var de som diskuterats tidigare. Primära utfallsmått var återigen fina rynkor och fläckig hyperpigmentering som mättes på en 5-gradig skala. Kliniskt signifikant förbättring definierades som en skillnad på minst 10 % mellan grupperna i förekomsten av patienter med minst en förbättring på 1 grad från utgångsvärdet. Sekundära utfallsmått omfattade lentiginer, oregelbunden depigmentering, elastos, skenbar porstorlek, taktil ojämnhet, grova rynkor, telangiektasier, övergripande integrerad bedömning av fotoskador och globalt svar på behandlingen (som för den tidigare studien av Kang et al).
Fotografier som togs vid utgångsvärdet användes som hjälp för utredarna att utvärdera svaret på behandlingen. Analysen för klinisk effekt baserades på avsikt att behandla.
Femhundrafemtio fem försökspersoner, av 568 inskrivna, fullföljde studien: 14 avbröt studien på grund av biverkningar. 63 % av de tazarotenbehandlade försökspersonerna uppnådde klinisk förbättring av fina rynkor vid vecka 24 jämfört med 24 % i vehikelgruppen (p < 0,001) och 87 % jämfört med 43 % uppnådde förbättring av fläckig hyperpigmentering (p < 0,001). Det fanns också signifikant högre andel patienter som uppnådde klinisk förbättring av lentiginer, oregelbunden dyspigmentering, skenbar porstorlek, elastos, taktil ojämnhet och övergripande integrerad bedömning. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller grova rynkor, telangiektasier eller aktiniska keratoser. Vid vecka 24 ansåg 93 % av de tazarotenbehandlade personerna att deras fotoskador var åtminstone något förbättrade jämfört med 49 % av de vehikelbehandlade personerna. Biverkningar var vanligare i den aktiva behandlingsgruppen och inkluderade brännande, avsvällning och erytem. Författarna kommenterar att minskningen av den synliga porstorleken kan spela en viktig roll för den totala patienttillfredsställelsen. Möjliga hypoteser för att förklara denna minskning inkluderar retinoidinducerad syntes av kollagen och/eller en komedolytisk effekt.