Renal glukosuri

Två sätt att transportera glukos är noterade: underlättande och sekundär aktiv transport. Facilitativ transport förekommer i princip i alla celltyper och drivs av koncentrationsgradienten över cellmembranen. Denna form av glukostransport förmedlas huvudsakligen av medlemmar av GLUT-transporterfamiljen. Sekundär aktiv transport sker i tarmen och njurens tubuli (främst proximala tubuli) och förmedlas av medlemmar av SGLT-transporterfamiljen. GLUT-transporterna kodas av SLC2-generna och SGLT-transporterna kodas av SLC5-generna.

Reabsorptionen av glukos sker huvudsakligen på borstgränsmembranet i det konvoluterade segmentet av den proximala tubuli. Glukos kommer in på luminalsidan av de proximala tubulära cellerna genom en aktiv bärarmedierad transportprocess som kräver energi som tillhandahålls av natriumgradienten mellan de intra- och extracellulära kompartmenten som genereras av natrium-kalium ATPas. Glukos kommer in i cellen tillsammans med natrium och natrium lämnar cellen på den basolaterala sidan av cellen, vilket är natriumoberoende och en underlättande transport som inte kräver någon energi.

Det finns två olika familjer av glukostransportörer som uttrycks i den proximala tubuli:

(i) De apikala transportörerna är SGLT-1 (typ 1) och SGLT-2. Dessa transportörer kräver energi och är natriumberoende.

(ii) De glukostransportörer som uttrycks i den basolaterala domänen är GULT-1 och GLUT-2 som inte kräver energi, natrium eller någon annan jon.

I den inledande proximala tubuli (kallad S1) uttrycks endast SGLT-2 och GLUT-2, medan SGLT-1 och GLUT-1 uttrycks i den distala medullära delen av den proximala tubuli (kallad S3). SGLT-2 har en lägre affinitet än SGLT-1. SGLT2 är en glukostransportör med låg affinitet och hög kapacitet. Den transporterar endast en glukosmolekyl medan SGLT1 är en glukostransportör med hög affinitet och låg kapacitet och transporterar två glukosmolekyler. Dessa transportörer binder först natrium innan de binder glukos, och den elektrokemiska natriumgradient som genereras av Na+/K+-ATPaset är drivkraften för symporteraktiviteten. Under normala förhållanden varierar inte uttrycket av dessa transportörer och därmed är njurarnas kapacitet att återabsorbera glukos konstant. Det finns inte heller några hormoner som påverkar dessa transportörer.

SGLT1 och SGLT2 tillhör genfamiljen SLC5A (även känd som genfamiljen natriumsubstrat-symporterare ). Tolv av dessa har identifierats i det mänskliga genomet, som har över 230 medlemmar; flera av dessa (inklusive SGLT1 och SGLT2) är associerade med natriumglukostransport. SGLT-medlemmarna är multifunktionella membranbundna proteiner. Förutom glukos är de också inblandade i natriumkopplad transport av andra sockerarter, monokarboxylater, aminosyror, vitaminer, joner och osmolyter. De uppvisar också natrium uniporter-aktivitet, kanaler för urea och vatten, glukosavkänning och tumörundertryckning.

Förutom att orsaka glykosuri påverkar en defekt i glukosreabsorptionen även absorptionen av vatten och joner. En minskning av glukosreabsorptionen är förknippad med en förlust av cirka 70 % av det vatten som filtreras vid glomerulus. Eftersom kalciumreabsorptionen i den proximala tubuli följer vattenreabsorptionen är glykosuri i allmänhet förknippad med ökad kalciumutsöndring.

SGLT2 är den största bidragande faktorn till renal glukosreabsorption. SGLT2 är en natrium/glukos-kotransporter med låg affinitet som ansvarar för huvuddelen av den tubulära reabsorptionen av filtrerad glukos. Den är ansvarig för 80-90 % av den renala glukosreabsorptionen. SGLT2-genen kodar för ett natrium/glukos-kotransporterprotein som innehåller 672 aminosyrarester. Det uttrycks nästan uteslutande i den luminala borstkanten av den tidiga proximala tubulären (kallad S1) i njurbarken och i mycket lägre grad i andra organ som lever, hjärna, sköldkörtel, muskler och hjärta. Den delar en 59-procentig homologi med SGLT-1 och har 14 förmodade transmembrandomäner. Det är lokaliserat till kromosom 6.

SGLT1 är ett protein som består av 664 aminosyrarester och är ett kotransporterprotein med hög halt av aminosyror som uttrycks starkt i tunntarmen och i viss utsträckning i njuren, nära den proximala medullära tubulären (benämnt S3). Det har en molekylvikt på cirka 73 kDa och 13 transmembrandomäner. Den är ansvarig för reabsorptionen av huvuddelen av den återstående glukosen. Trots homologin mellan de två är endast en mutation vanlig: Arg137His. Den mänskliga intestinala SGLT1 har lokaliserats till kromosom 22.

Flera andra co-transportörer i denna familj inkluderar SGLT4, SGLT5, SGLT6 och SMIT1 som uttrycks i flera vävnader, inklusive njurarna. SGLT3 är en glukosstyrd jonkanal som uttrycks i kolinerga neuroner och den neuromuskulära korsningen och kan spela en roll i koststyrd tarmmotilitet.

De underlättande glukostransportörerna har isoformerna GLUT 1-5. GLUT2 är huvudsakligen förknippad med glukostransport i den konvoluterade delen av den proximala tubuli. I segment med hög reabsorptionshastighet (S1- och S2-segment) har transportören hög kapacitet, låg affinitet. Vid födseln finns också en väg med hög affinitet och låg kapacitet för att kompensera för den minskade aktiviteten hos den väg med hög kapacitet och låg affinitet.

Glukosreabsorptionen är åldersberoende. Hos för tidigt födda barn som är födda vid mindre än 30 veckors graviditet är glukosuri ganska vanligt eftersom den filtrerade belastningen av glukos som levereras till njurarna ofta är för hög för att det omogna nefronet ska kunna hantera den. Glukosuri uppstår normalt när plasmaglukoshalten är över 300 mg/dl, men en del glukos kan ses i urinen vid plasmaglukosnivåer så låga som 150 mg/dl eftersom glukoshanteringskapaciteten hos enskilda nefronter varierar kraftigt. Denna variation beror på variationer i längden på den proximala tubulären och skillnader i glomerulär storlek och placering. Huvuddelen av glukosen reabsorberas i S1-segmentet av SGLT2-transportören med hög kapacitet, medan den återstående glukosen som kommer in i S3-segmentet reabsorberas av SGLT1-transportören med hög affinitet; tillsammans minimerar de glukosförlusten i urinen.

Tubulärt maximum för glukos (Tm glukos, mg/min/1,73 m2) korrigerat för den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) varierar som funktion av ålder. Tm glukos/GFR (mg/mL) presenterar sig enligt följande:

• Spädbarn – 0,9-2,94 mg/mL

• Barn – 1,82-2.94 mg/mL

• Vuxna – 2,31-2,70 mg/mL

Tm glukos för barn uttryckt i mg/min/1.73 m2 är följande:

• Premiat barn – 25-190 mg/min/1.73 m2

• Term barn – 36-288 mg/min/1.73 m2

• Barn – 254-401 mg/min/1,73 m2

Hittills har endast funktionsförlustmutationer identifierats i renala glukostransportörer. Patienter med FRG kan karakteriseras enligt mängden glukos som utsöndras i en 24-timmars urinsamling, normaliserad för kroppsytan: lindrig renal glukosuri för < 10 g/1,73 m2 per dag och svår renal glukosuri för ≥10 g/1,73 m2 per dag.

Familiell renal glykosuri (FRG) är en sällsynt renal tubulär sjukdom som orsakas av mutationer med SLCA2-genen (FRG, McKusick 233100). Denna gen är kartlagd på kromosom 16p11.2. Den första rapporten om en sådan genmutation kom år 2000. Det arvsätt som bäst passar FRG har föreslagits vara samdominans med ofullständig penetrering. Många heterozygota individer uppvisar mild glykosuri (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), andra har varierande grader av glykosuri i avsaknad av hyperglykemi. Homozygota eller sammansatta heterozygota individer har vanligtvis allvarlig renal glykosuri på över 100 g/1,73 m2/24 h. Vissa mutationer bibehåller en 80-procentig kapacitet för glukostransport, medan andra helt avskaffar proteinuttrycket.

Det är dock inte alla individer med liknande eller identiska mutationer som har samma grad av ökad glukosutsöndring, vilket tyder på en roll för icke-genetiska faktorer eller andra gener som kan spela en roll i glukostransporten. Även andra SGLTs som man vet uttrycks i njurarna och vars funktioner ännu inte har klargjorts är kandidater för modifierade gener i FRG. Andra kandidatgeners roll stöds också av fyndet av minst tre patienter med FRG hos vilka sekvensering av hela den kodande regionen för SLC5A2 inte visade några mutationer.