Reagan, som föddes i Tampico, Illinois, flyttade till Kalifornien och gjorde ett provfilmningsprov 1937 som ledde till ett sjuårskontrakt med Warner Bros. Han tillbringade de första åren av sin Hollywoodkarriär i ”B-film”-enheten, där producenterna, som Reagan skämtade om, ”inte ville ha dem bra, de ville ha dem torsdag”. Även om Reagan ibland hamnade i skuggan av andra skådespelare fick hans filmframträdanden många goda recensioner.
För att Reagans skådespelarkarriär tog fart var han sportkommentator för en radiostation i Davenport, Iowa för WOC. Många tillskrev hans framgångar inom radion till hans breda fantasi och en kraftfull röst. Efter två år på WOC gick Reagan över till en radiostation från NBC, i Des Moines, Iowa. Han skapade sig ett namn i sportcastingvärlden med återskapande av Chicago Cubs matcher och sportcasting av Big Ten-fotbollsmatcher. När Reagan var i Kalifornien och bevakade Cubs vårträning träffade han en filmproducent från Warner Brothers som erbjöd honom ett provspel för att ersätta en tidigare skådespelare. Warner Brothers chansade på Ronald Reagan och gav honom sin första filmroll.
Hans första filmkredit var huvudrollen i filmen Love Is on the Air från 1937, och i slutet av 1939 hade han redan medverkat i 19 filmer. År 1938 spelade han huvudrollen tillsammans med Jane Wyman i Brother Rat. De gifte sig 1940 och fick ett barn, Maureen, och adopterade en son, Michael. Äktenskapet slutade med skilsmässa 1949.
Ingen av er kände någonsin George Gipp. Det var långt före er tid. Men ni vet vilken tradition han är i Notre Dame… Och det sista han sa till mig – ”Rock”, sa han – ”någon gång, när laget är i knipa – och pauserna slår pojkarna – säg åt dem att gå ut med allt de har och vinna bara en för Gipper… Jag vet inte var jag kommer att vara då, Rock”, sa han – ”men jag kommer att veta om det – och jag kommer att bli glad.”
– Pat O’Brien som Knute Rockne
För Santa Fe Trail 1940 spelade han rollen som George ”The Gipper” Gipp i filmen Knute Rockne, All American; från den filmen fick han det livslånga smeknamnet ”The Gipper”. År 1941 röstade utställarna på honom som den femte mest populära stjärnan från den yngre generationen i Hollywood. Reagans favoritskådespelarroll var som dubbelamputerad i Kings Row från 1942, där han reciterar repliken ”Where’s the rest of me?”, som senare användes som titel på hans självbiografi från 1965. Många filmkritiker ansåg att Kings Row var hans bästa film, även om filmen fördömdes av New York Times kritiker Bosley Crowther. Även om Reagan ansåg att Kings Row var den film som ”gjorde mig till en stjärna”, kunde han inte dra nytta av sin framgång eftersom han beordrades till aktiv tjänstgöring två månader efter filmens premiär, och han återfick aldrig den ”stjärnstatus” som han tidigare hade åtnjutit.
Efter krigsutbrottet beordrades Reagan, som var officer i arméns reservstyrka, till aktiv tjänstgöring i april 1942. Efter godkännande av Army Air Force (AAF) överfördes han till AAF och tilldelades First Motion Picture Unit (officiellt 18th AAF Base Unit) i Culver City, Kalifornien. I januari 1943 skickades han till den provisoriska arbetsstyrkan Show Unit of This Is The Army i Burbank, Kalifornien. Han återvände till First Motion Picture Unit efter att ha fullgjort denna tjänst och befordrades till kapten. Vid krigsslutet hade hans enheter producerat cirka 400 utbildningsfilmer för AAF, däribland Beyond the Line of Duty, The Rear Gunner och This is the Army.
Efter militärtjänsten återupptog Reagan sitt filmarbete. År 1947 valdes Reagan till ordförande för Screen Actors Guild (SAG). Han valdes därefter av medlemmarna till ytterligare sju ettåriga mandatperioder, från 1947 till 1952 och 1959. Reagan ledde SAG under händelserika år som präglades av konflikter mellan arbetsgivare och arbetstagare, Taft-Hartley-lagen, utfrågningar av House Committee on Un-American Activities (HUAC) och Hollywoods svarta lista. Reagan fortsatte att engagera sig mer i politiken genom att främja SAG:s värderingar och vara ordförande för SAG.
Han träffade stjärnkollegan Nancy Davis 1950 och de gifte sig två år senare; äktenskapet resulterade i två barn: De fick två barn i sitt äktenskap: Patti och Ron. Reagan fortsatte sin skådespelarkarriär och gjorde filmer som The Voice of the Turtle, Bedtime for Bonzo, The Winning Team och Cattle Queen of Montana. Även om Reagan tidigt kritiserade televisionen fick han färre filmroller i slutet av 1950-talet och bestämde sig för att ansluta sig till mediet. Han anställdes som värd för General Electric Theater, en serie veckodramer som blev mycket populär. Hans kontrakt krävde att han skulle besöka General Electrics (GE) fabriker 16 veckor om året, vilket ofta krävde att han skulle hålla 14 tal per dag. Så småningom sjönk tittarsiffrorna för Reagans show och GE släppte Reagan 1962. Reagan, en liberal demokrat, började snart ansluta sig till de konservativa åsikterna hos General Electrics tjänstemän, särskilt Lemuel Boulware. GE-chefen förespråkade de centrala principerna för modern amerikansk konservatism: fria marknader, antikommunism, lägre skatter och begränsad regering. Efter General Electric Theatre blev Reagan politiker. Reagans underhållningskarriär både hjälpte och skadade hans politiska karriär. Kritiker menade att skådespelare som Reagan inte hade någon plats i politiken på grund av bristande kunskaper. Reagans bild av en stark, sann amerikan, som härrörde från hans roller i filmer, drog dock till sig stöd för hans kampanjer. Idén att Reagan var en skådespelare som så lätt tog steget in i politiken bidrog också till att han fick stöd från väljare som var trötta på traditionell politik. År 1980 valdes han till USA:s president.
Under hela hans filmkarriär svarade hans mor ofta på en stor del av hans beundrarpost. Ronald Reagan tilldelades en stjärna på Hollywood Walk of Fame när promenaden invigdes den 9 februari 1960.