Många människor använder droger, men alla blir inte beroende. Varför? En del av orsaken beror på hur du tar en drog. Röker du den, injicerar du den, snortar du den eller sväljer du den? Det dikterar hur mycket drog som kommer in i hjärnan, hur snabbt och hur ofta hjärnans nivåer av droger stiger och sjunker. Dessa är farmakokinetiska variabler, och de återspeglar hur din kropp absorberar och distribuerar en drog.
Om du till exempel röker en joint kommer hjärnans nivåer av cannabis både att stiga och sjunka mycket snabbare än om du hade ätit samma mängd cannabis i en brownie. Och en snabb ökning och minskning av hjärnnivåerna av en drog i hjärnan är mer sannolikt att leda till beroende. Det är därför ett ämne kan leda till beroende i en form (som nikotin i cigaretter) men kan behandla beroende i en annan (som nikotinplåster).
Jag är professor i farmakologi, och jag har studerat farmakokinetikens roll för beroende i flera år. Att studera dessa variabler kan hjälpa oss att förstå de förändringar i hjärnan som leder till beroende. Och genom att identifiera dessa förändringar kan vi kanske utforma sätt att vända dem.
Hur snabbt och hur ofta en drog når hjärnan kan förutsäga missbruk
Missbruk uppstår när en drog orsakar förändringar i hjärnan som leder till att en person söker och tar droger tvångsmässigt. För det mesta tenderar forskare att fokusera på hur mycket av en drog som krävs för att orsaka dessa förändringar i hjärnan.
Men när det gäller att förutsäga risken för missbruk kan det vara viktigare hur snabbt och hur ofta drogerna når hjärnan än hur mycket.
Forskare har använt råttor för att undersöka denna fråga och funnit att både hastigheten med vilken en drog når hjärnan och hur ofta nivåerna i hjärnan stiger och sjunker under berusningen har ett stort inflytande på beroendet.
En serie studier som delvis utförts i mitt laboratorium visar att råttor som tar snabba injektioner av en drog (kokain i det här fallet) utvecklar en starkare önskan om den.
I dessa studier tryckte råttorna frivilligt på en liten spak för att ta intravenösa injektioner av kokain dagligen. För vissa råttor injicerades varje dos snabbt, på fem sekunder. Detta gör att kokainet når hjärnan ungefär lika snabbt som att röka det. För andra råttor injicerades kokainet på 90 sekunder, vilket får det att nå hjärnan ungefär lika snabbt som att sniffa.
I jämförelse med de råttor som fick långsammare injektioner utvecklade de råttor som fick snabba injektioner en överdriven önskan att skaffa kokain. Efter en lång abstinensperiod var de också mer benägna att återigen trycka på kokainhandtaget när de fick tillfälle till det, vilket efterliknar återfall efter abstinens. Det är viktigt att skillnaderna mellan de två grupperna av råttor sågs även när de hade tagit samma totala antal läkemedelsinjektioner.
Varför är cigaretter beroendeframkallande, men inte nikotinplåster?
Andra studier på råttor tyder på att hur ofta hjärnans nivåer av en drog stiger och sjunker bättre kan förutsäga beroende än hur mycket drogen tas.
För att undersöka detta testade forskarna hur intermittent droganvändning kan jämföras med kontinuerlig droganvändning. En grupp råttor tog intravenösa injektioner av kokain med jämna mellanrum varje dag. Detta ger upphov till toppar och dalar i hjärnans nivåer av drogen. En annan grupp tog kokain i stort sett kontinuerligt, vilket ger höga och stabila nivåer i hjärnan.
Den kontinuerliga gruppen konsumerade fyra till fem gånger mer kokain varje dag än den intermittenta gruppen. Men senare visade den intermittenta gruppen att jämfört med den kontinuerliga gruppen var de villiga att trycka på droghandtaget mycket oftare för att få även mycket små mängder kokain. Med andra ord var den intermittenta gruppen villig att ”betala” mycket mer för att få drogen.
I detta sammanhang kan man tänka på cigarettrökaren jämfört med den person som använder nikotinhudplåster. Inandningen av cigarettrök puff för puff ger intermittenta toppar i hjärnans nikotinnivåer. Plåstret ger kontinuerliga nikotinnivåer. Att röka cigaretter kan vara beroendeframkallande; att använda nikotinplåster är vanligtvis inte det.
Farmakokinetik förändrar de effekter som droger har på hjärnan
Droger engagerar samma hjärnkretsar som andra belöningar, till exempel mat, vatten och sex. När vi möter belöningar släpper grupper av neuroner ut neurotransmittorn dopamin i områden i hjärnan som nucleus accumbens, som är en del av hjärnans belöningskrets. Dopamin fungerar som en uppmaning till uppmärksamhet och handling. Det talar om för oss att något viktigt just har hänt. Håll dig nära det och var uppmärksam för att lära dig hur du kan få det att hända igen.”
En dopaminkick får den händelse som orsakade den att verka attraktiv. När en drog som kokain snabbt når hjärnan, som när den röks eller injiceras snarare än snusas, ger den en snabbare ökning av dopaminnivåerna i nucleus accumbens. Detta kan få drogen att verka mer åtråvärd och kan vara en del av anledningen till att beroende är mer sannolikt när drognivåerna i hjärnan stiger snabbt.
Vad betyder detta för missbruk?
Det enda säkra sättet att skydda sig mot missbruk är att inte ta droger. Men människor har experimenterat med droger i hundratals generationer, och de kommer att fortsätta att göra det eftersom droger aktiverar hjärnans belöningskrets.
Hjärnan har skyddsmekanismer som reglerar drogintaget för att minimera kostnaderna och maximera fördelarna. Alkohol kan till exempel få dig att känna dig modig och göra det lättare att interagera med andra. Detta kan vara en fördel. Men samtidigt aktiverar alkoholen bittra smakreceptorer och får dig också att känna dig yr. Du skulle kunna åsidosätta båda dessa försvar om du verkligen ville, men båda kan också skydda dig från att dricka för mycket.
Två nyare händelser i vår mänskliga historia utmanar dessa skyddsmekanismer: tillgången till renare droger och användningen av direkta administreringsvägar för droger, som injektion. Denna utveckling gör det möjligt för oss att få in droger i våra hjärnor snabbare och i ett mer spikande mönster – båda dessa faktorer ökar risken för beroende.
Med vetskap om detta skulle vi kunna manipulera farmakokinetiska variabler för att ändra hur snabbt läkemedelsnivåerna i hjärnan stiger och sjunker, och förändra effekterna av droger. Genom att manipulera dessa variabler skulle vissa läkemedel kunna bli mer beroendeframkallande, men det skulle också kunna få vissa läkemedel att gå från att vara beroendeframkallande till att faktiskt vara terapeutiska.
Vi använder redan några av dessa principer för att behandla missbruk. Metadon används för att behandla heroinberoende. Båda drogerna aktiverar hjärnans belöningskrets, men oralt metadon ger långsamt stigande drognivåer i hjärnan, vilket gör att det kan fungera som en medicinsk behandling av heroinberoende.
För tillfället undersöker forskare möjligheten att använda oralt amfetamin för att behandla kokainberoende. När amfetamin tas oralt stiger narkotikanivåerna på ett långsamt och stabilt sätt. Tanken är att genom att producera en låg aktivitetsnivå i hjärnans belöningskrets skulle oralt amfetamin kunna minska kokainanvändningen.
Varhelst dessa idéer leder oss, tyder de tillgängliga bevisen redan på att om vi som missbruksforskare ignorerar farmakokinetiken, så gör vi det på egen risk.