Harvard University och Deerfield Management tillkännagav i dag att de valt ut ett första projekt för finansiering inom ramen för Lab1636 R&D-alliansen, som syftar till att främja lovande innovationer från laboratorier över hela universitetet i riktning mot klinisk utveckling av nya terapier. Projektet kommer från David Gintys laboratorium, Edward R. och Anne G. Lefler professor i neurobiologi vid Blavatnikinstitutet vid Harvard Medical School (HMS) och forskare vid Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice är tidigare postdoktoral forskare i Ginty-laboratoriet och nu biträdande professor i genetik vid HMS och Massachusetts General Hospital. I en frågestund diskuterar Ginty och Orefice sina senaste framsteg när det gäller att identifiera möjliga behandlingar för den beröringsöverkänslighet som ofta förekommer hos personer med autismspektrumstörningar (ASD) och deras förhoppningar om ytterligare innovationer inom neurovetenskapen.
Q&A
David Ginty och Lauren Orefice
OTD: Hur upplever människor beröringsöverkänslighet?
GINTY: Det är sant att vi inte riktigt vet hur de upplever det. Vi vet dock att vid vissa störningar, däribland autism, kan lätt beröring vara mycket aversiv. Det finns faktiskt flera exempel på störningar där vi ser överreaktivitet vid beröring; en person reagerar onormalt på vad du och jag skulle betrakta som ofarliga beröringsstimuli. För ett stort antal personer med autism kan lätt beröring vara aversiv, och normal, utvecklande och vårdande beröring kan också vara aversiv. Vi hänvisar till detta fenomen med termer som ”taktilt undvikande” och ”taktil defensivitet”.
OREFICE: Personer med ASD beskriver ofta att vissa typer av kläder kan klia eller vara svåra att bära. Hårklippning kan till och med vara riktigt svårt för människor att hantera, och det finns vissa frisörer eller hårstylister som de går till. Saker som dåligt väder, kraftigt regn, kan vara riktigt överväldigande eller skrämmande för vissa människor. De flesta av oss är vanligtvis inte medvetna om att vi sitter i en stol, har en tröja på oss och att luftkonditioneringen är på och så vidare. Men för vissa personer med autism känns vissa av dessa taktila aspekter av deras omgivning mer närvarande eller mer djupgående, som om volymen är uppskruvad.
GINTY: Intressant nog ser vi inte bara denna taktila känslighet hos personer med ASD. Vid andra sjukdomar som neuropatisk smärta, som kan orsakas av kemoterapi, diabetes eller skador som påverkar det somatosensoriska systemet, kan lätt beröring också vara aversiv. Det kan vara smärtsamt.
OTD: För människor som föds med detta, hur utvecklas det på lång sikt?
OREFICE: Detta är, tror jag, en mycket viktig aspekt av det som David och jag gör i våra laboratorier, och som vi fortsätter att ställa frågor om. Vi försöker förstå hur ett onormalt känselkänsla påverkar hjärnan och i slutändan komplexa sociala beteenden.
GINTY: Vi tror att beröring är det första sinnet som utvecklas. Det första sociala utbytet mellan ett spädbarn och dess föräldrar sker genom beröringssinnet. Man skulle kunna säga att det är vid beröring som den sociala utvecklingen börjar. Det är fascinerande att ett antal studier på människor, icke-mänskliga primater och andra djur har föreslagit att normal beröring krävs för utvecklingen av normala kognitiva processer.
I våra egna musstudier fann vi att om en genetisk skada som orsakar taktil överreaktivitet introduceras utvecklingsmässigt i det perifera nervsystemet uppvisar djuren också beteendeförändringar – ett ganska djupgående ångestliknande beteende till exempel och vissa avvikande beteenden för socialt samspel. Om å andra sidan samma genetiska skador introduceras i unga vuxna möss uppvisar djuren fortfarande taktil överreaktivitet, men de uppvisar inte ångestliknande beteende. Det finns alltså en djupgående koppling mellan beröring under utvecklingen och taktil reaktivitet och förvärvandet av normalt beteende.
OTD: Så förhoppningen och hypotesen är antagligen att om man kan ta itu med vad som händer i de perifera nerverna vid rätt utvecklingsfönster, kan man kanske förhindra att den här typen av saker uppträder senare.
OREFICE: Exakt. Vi tror att det finns ett kritiskt behov av normal taktil input under en tidig period i utvecklingen. Vi skulle vilja kunna identifiera detta kritiska fönster, för att behandla taktil överreaktivitet hos små barn.
GINTY: Vår tanke är att det även i vuxen ålder skulle vara mycket fördelaktigt att förebygga beröringsöverreaktivitet och därmed taktilt undvikande och defensivitet. Men vi antar att om vi kan behandla det utvecklingsmässigt så kan det också ha en långsiktig konsekvens genom att förbättra ångest och kanske till och med beteenden för social interaktion senare i livet.
OTD: Tror du att en behandling för att minska taktil överreaktivitet skulle tas under hela livet eller under kritiska utvecklingsperioder?
GINTY: Vi vet inte. Långtidsbehandling som börjar tidigt är bra för djurmodellerna av ASD. Så utifrån våra musstudier kan vi spekulera i att de största fördelarna skulle komma av att behandla taktil överreaktivitet på lång sikt. Men det är verkligen i luften, eftersom studier på människor ännu inte har gjorts.
OREFICE: Om vi spekulerar kan vi föreställa oss att en framtida behandling förutom att utvecklingsmässigt förbättra känselkänslan också skulle kunna förbättra akuta symtom hos personer som befinner sig bortom denna kritiska period. Om vi antar att en person vet att han eller hon kommer att delta i en särskilt stressig situation, t.ex. ett cocktailparty, kanske vi skulle kunna dämpa dessa externa ingångar lite för den taktila domänen. Men vi har en lång väg framför oss.
OTD: Hur vet du som forskare när det är dags att samarbeta med en företagspartner?
GINTY: För mig är det ganska enkelt. Mitt labb, mina postdoktorer och doktorander är intresserade av att förstå den grundläggande biologin och utveckla nya idéer eller principer som uppstår ur det arbetet och som avslöjar nya möjligheter. Utveckling av läkemedel och allt vad det innebär är inte vårt fokus och inte heller vår styrka. Medchem för att identifiera kemiska varianter och läkemedelskandidater, testa deras aktivitet, göra analyser av läkemedelsdistribution, farmakodynamik, definiera optimala leveranssätt och säkerhetsmätningar, allt detta är arbetsintensivt och dyrt. Dessa riktigt specialiserade detaljer inom läkemedelsutveckling och optimering hanteras bäst, åtminstone i vårt fall, av ett dedikerat företag som lever av detta.
Detta är första gången som mitt labb har kunnat föra något så här långt som är så här lovande. Och det krävdes en mycket begåvad postdoc i labbet – Lauren – för att få det att hända. Nu är det perfekta tillfället för oss att flytta det här arbetet från våra laboratorier och den grundläggande biologin och upptäcktsvärlden till klinisk användbarhet med Lab1636.
OTD: Vad mer måste hända för att utveckla ditt laboratoriums insikter så att de kommer patienterna till godo?
GINTY: Det finns ett stort utrymme mellan att identifiera en patofysiologisk mekanism i en musmodell och att förstå om den är relevant för en människa. Detta är ett starkt argument för samarbete mellan kliniska forskare och grundforskare.
Om det här arbetet ska översättas och vi ska gå mot kliniska prövningar måste vi ha tillförlitliga mätningar på människor, särskilt unga barn, så det är en annan del som vi hoppas kunna åstadkomma tillsammans med våra kliniska samarbetspartners.
OREFICE: Vi utgår inte från att alla personer med autism har en djupgående överreaktivitet vid beröring. Så en del av det vi gör nu tillsammans med våra medarbetare vid Beth Israel och Boston Children’s Hospital är att försöka hitta ett kvantitativt, objektivt mått på somatosensorisk överreaktivitet. Om vi kan göra det hos vuxna, och även i tidigare åldrar, kommer det att hjälpa oss att identifiera vilka patienter som uppvisar överreaktivitet vid beröring och därför kan dra nytta av den här typen av behandling.
OTD: Hur uppstod relationen med Deerfields Lab1636?
Relaterat
Deerfield avsätter 100 miljoner dollar för att skapa en allians med Harvard
R&D-alliansen kommer att möjliggöra ”lovande innovationer”. att utvecklas bortom sina laboratorierötter”
Harvard kommer att starta ett centrum för autismforskning
Skapas med en gåva på 20 miljoner dollar från K. Lisa Yang och Hock E. Tan, syftar initiativet till att avslöja den grundläggande biologin för autism och relaterade sjukdomar
GINTY: Office of Technology Development här på Harvard är utmärkt. Denna grupp var avgörande för att föra vårt projekt framåt eftersom det är de som har kunskap om vilka som skulle vara intresserade av att översätta arbetet. De förstod vad som behövde göras för att skapa ett övertygande fall och vilka inom industrin som skulle vara intresserade av arbetet och ha kapacitet att föra det framåt i större skala. De var fantastiska när det gällde att skapa kontakter och förmedla budskapet om våra resultat. Så på många sätt är kontoret för teknikutveckling verkligen – det briljerar här, skulle jag vilja säga.
OTD: Ur ditt perspektiv, hur har banan sett ut, från upptäckt till översättning?
GINTY: Vi har utvecklat en stark förmåga inom genetik, elektrofysiologi och användning av musen som modellsystem, vilket har gjort det möjligt för oss att ställa frågor om lokalisationen av den dysfunktion som är ansvarig för överreaktivitet vid beröring i ASD-modeller: Är det en ryggmärgssjukdom? Är det en störning i det perifera nervsystemet? Är det dysfunktion i hjärnan som ligger bakom överreaktivitet vid beröring? Vilka nervceller eller neuroner påverkas och varför? Vi har en unik möjlighet att ställa den här typen av frågor. Och det är något som vi har arbetat mot i 20 år.
För ungefär tre år sedan klargjorde Lauren och hennes kollegor i labbet att det kan finnas sätt att rikta in sig på det perifera nervsystemet för att vända beröringsöverreaktivitet vid ASD. På grund av denna nya terapeutiska möjlighet blev Blavatnik Biomedical Accelerator och finansieringsmekanismerna Q-FASTR mycket övertygande. Det fanns en verklig translationell möjlighet som uppstod genom arbetet, som vi var glada att följa upp. Och vi hade återigen en unik möjlighet att ställa frågor om resultatens potentiella överförbarhet. Finansiellt stöd från Blavatnik Accelerator och Q-FASTR samt ett bidrag från Simons Foundation var avgörande för att hjälpa oss att definiera en farmakologisk metod för att bevisa att vi kan behandla överreaktivitet vid beröring. Dessa medel gjorde det möjligt för projektet att gå vidare till en punkt där det blev övertygande för ett externt företag att investera de ytterligare resurser och den kapacitet som krävs för att föra arbetet framåt.
OTD: Vad är du hoppfull om, både för det här projektet och mer allmänt?
GINTY: Det är enkelt. Det skulle vara en dröm som går i uppfyllelse om vi kunde bidra till att förbättra livskvaliteten för personer med autism och även för deras vårdgivare.
OREFICE: Det är svårt, när man är grundforskare, att veta när man har hittat något som faktiskt kan vara till nytta för människors hälsa. Men när man inser att man kanske kan hjälpa människor och förbättra deras sätt att uppleva världen är det så givande. Det motiverar mig att fortsätta den grundläggande forskningen. Så när vårt projekt flyttar in i Lab1636 kommer mitt labb och Davids labb att fortsätta att ställa fler grundläggande biologiska frågor för att förstå de mekanismer genom vilka taktil överreaktivitet uppstår.
GINTY: Det finns också miljontals människor med kronisk smärta, med begränsade behandlingsalternativ. Vårt beroende av opioider har av uppenbara skäl varit mycket problematiskt. Framöver gör mitt labb en djupdykning för att förstå molekylärbiologin hos alla sensoriska neuronsubtyper. Jag är optimistisk och tror att man under de närmaste åren, förutom strategin för att minska taktil överreaktivitet, kommer att avslöja nya mål som kan behandlas med läkemedel på perifera neuroner och som gör det möjligt för oss att tänka ut nya sätt att behandla kronisk smärta. Kanske kommer denna strategi med tiden att hjälpa oss att gå bort från vårt kliniska beroende av mu-opioidagonister.
OTD: Är ditt perspektiv annorlunda nu när du har genomgått denna typ av translationell erfarenhet? David, jag hör dig tala om att hitta nya mål som kan behandlas med läkemedel – är det något som du skulle ha tänkt på för fem år sedan på samma sätt?
GINTY: För mig, ja, jag tror att det skulle ha varit det. Men en skillnad nu är att tekniken har gått så långt, särskilt med djup sekvensering, att nya potentiella läkemedelsmål blir tydliga för oss att se. Min erfarenhet av det här projektet gör mig entusiastisk över möjligheten att utnyttja vår kunskap om det perifera nervsystemets biologi och läkemedelsbara mål på själva sinnesneuronerna för att definiera nya terapeutiska tillvägagångssätt. Det känns övertygande för mig. Jag tror att det kommer att finnas mycket utrymme för ytterligare partnerskap under de kommande fem till sju åren för parallella metoder eller kompletterande metoder, inte bara för att behandla sjukdomar som innebär överreaktivitet vid lätt beröring, utan även för smärtkänsla.
OREFICE: Det har förändrat mitt perspektiv på många sätt. När vi startade dessa projekt på möss för ungefär fem år sedan hade vi ingen aning om vad vi skulle hitta. Och vi har blivit mycket överraskade och uppmuntrade av resultaten, de robusta observationer vi har gjort.
Vad det har lärt mig mest av allt är att följa sin vetenskap, lyssna på data och omge sig med riktigt intelligenta, kapabla människor, inklusive folket på kontoret för teknisk utveckling, som kan se på din forskning från andra perspektiv än hur du normalt sett skulle se på den. Det kan förändra allt du gör och lyfta ditt arbete till en helt ny arena.
Det är något riktigt speciellt med att vara på Harvard för den här typen av arbete. Genom att vara här, i rätt miljö och med fantastiska medarbetare har vi kunnat hitta en riktigt intressant biologi som vi hoppas i slutändan kommer att hjälpa människor.