Trombofilins genetik

Trombofili

Skrivet av: Elizabeth Varga, M.S.

Thrombofili är en medicinsk term som används för att beskriva ett tillstånd där blodet har en ökad tendens att koagulera. Det finns många anledningar till varför blodet kan ha denna ökade tendens.

Thrombofili brukar delas in i två typer – förvärvad och ärvd. Vid förvärvad trombofili är den onormala koaguleringen vanligen relaterad till en specifik orsak, t.ex. långvarigt sängläge efter en operation, trauma mot benet eller att ha haft cancer. Personer med ärvd trombofili tenderar att bilda blodproppar på grund av en genetisk predisposition som ärvs från deras föräldrar. Personer med ärvd trombofili kan ha en familjehistoria av släktingar med onormal eller överdriven blodkoagulation. I den här broschyren förklaras hur gener spelar en roll för blodkoagulationen och är relaterade till ärftlig trombofili.

Blodkoagulation (koagulation)

Blodkoagulation är kroppens naturliga försvar mot blödning. En blodpropp, eller ”tromb”, utvecklas närhelst ett blodkärl (artärer och vener) skadas. Blodproppar bildas genom en rad kemiska reaktioner mellan särskilda blodkroppar (trombocyter) och proteiner i blodet (koagulationsfaktorer). Trombocyterna och faktorerna arbetar tillsammans för att reglera koagulationsprocessen; med andra ord startar och stoppar de koagulationen när kroppen behöver det. Om processen inte fungerar korrekt kan en blodpropp bildas i blodkärlen och blockera blodflödet till de omgivande vävnaderna. När detta händer kallas proppen för en trombos.

Thrombofili och koagulationsprocessen

För att koagulationsprocessen ska fungera måste koagulationsfaktorproteinerna finnas i rätt mängd och fungera korrekt. Personer som har ärvd trombofili kanske inte bildar rätt mängd av en specifik koagulationsfaktor, eller så kan faktorn vara onormal på något sätt. Dessa personer tenderar att utveckla en trombos lättare eller oftare än personer som inte har ärvd trombofili.

Proteiner och blodkoagulering

Proteiner är stora molekyler som ger kroppen struktur, hjälper den att fungera och reglerar hur den fungerar. Det finns många proteiner i kroppen och varje protein har en unik funktion. Processen med blodkoagulering är ett exempel på att proteiner arbetar tillsammans. Blodceller, blodplättar och koagulationsfaktorer består alla av proteiner. Om det finns problem med dessa proteiner kan det leda till problem med blodkoagulationen.

Genetik, proteiner och blodkoagulation

För att förstå hur genetik påverkar blodkoagulationen är det viktigt att förstå hur proteiner tillverkas:

Blodkoagulationsproteiner tillverkas, liksom alla proteiner, genom att en kedja av kemikalier, så kallade aminosyror, kopplas samman. Ordningen av aminosyrorna i kedjan utgör ett specifikt protein; denna ordning bestäms av våra gener, som ärvs av oss från våra föräldrar. Generna består av DNA, som innehåller vår genetiska kod.

DNA är en molekyl formad som en tvinnad stege och består av biljoner kemiska baser. Dessa kemiska baser är organiserade i uppsättningar av tre och ”läses” av kroppen ungefär som en mening. A, T, G och C är ”bokstäverna” i DNA:s ”alfabet” eller kod; de står för kemikalierna adenin, tymin, guanin respektive cytosin som utgör DNA:s kemiska baser. Varje trebokstavskod representerar en specifik aminosyra. Precis som din hjärna kan tilldela ord en mening kan din kropp tilldela specifika aminosyror till varje DNA-kod med tre bokstäver.

Ett segment av DNA-koden ser ut så här:

AGCCGTACGGTTCAACCG

Kroppen läser den som:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Med utgångspunkt i detta tilldelas aminosyrorna vilket skapar en kedja av aminosyror som utgör ett protein. Problem uppstår om det finns ett stavfel (mutation) i DNA-koden. Mutationer i DNA-koden kan leda till att en felaktig aminosyra tilldelas.

DNA med en mutation orsakar en förändring av den aminosyra som tilldelas på en viss position:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Om detta inträffar förändras det protein som tillverkas. Denna förändring kan leda till att proteinet får en annan form eller till att kroppen tillverkar för mycket protein, vilket gör att proteinets funktion blir annorlunda.

Ärftlig trombofili

Ärftlig trombofili uppstår när en ärftlig DNA-mutation resulterar i att kroppen producerar
för mycket eller för lite av ett blodkoagulationsprotein
ett blodkoagulationsprotein som inte fungerar på rätt sätt

Vidare finns det ett antal mutationer som kan orsaka ärftlig trombofili, är de vanligaste DNA-mutationerna faktor V Leiden och protrombin G20210A. Att förstå hur dessa två mutationer uppstår kan tillämpas på de andra mutationer som leder till ärftlig trombofili.

Faktor V (fem) Leiden

Alla individer tillverkar ett protein som kallas faktor V och som hjälper blodet att koagulera. Det finns dock vissa individer som har en DNA-mutation i den gen som används för att göra faktor V-proteinet. Dessa individer sägs ha mutationen ”faktor V Leiden”. Mutationen har fått sitt namn efter staden Leiden, där man utförde forskning på den första familjen som konstaterades ha mutationen. Personer med faktor V Leiden-mutationen har ärvt trombofili.

Faktor V Leiden och tendensen att utveckla blodproppar

Normalt produceras faktor V-proteinet för att hjälpa blodet att koagulera och produceras i större mängder efter att ett blodkärl skadats.

Mängden faktor V-protein som produceras styrs av andra proteiner, bland annat protein C och protein S. Protein C och protein S bidrar tillsammans till att hjälpa till att bryta upp faktor V och förhindrar på så sätt att det återanvänds och att blodet koagulerar.

När en person har faktor V Leiden leder mutationen till att proteinet får en onormal form. Denna onormala form hindrar det från att brytas ner ordentligt av proteinerna C och S. Eftersom faktor V-proteinet inte bryts ner blir det kvar i blodet under en längre tid och ökar tendensen till koagulering.

Testning för faktor V Leiden

Testning för faktor V Leiden görs genom att ta ett blodprov, och det finns två typer av tester som kan göras för att avgöra om en person har faktor V Leiden.
I vissa fall kan ett prov testas för att se om blodet är resistent mot aktiverat protein C (ett av de proteiner som hjälper till att kontrollera faktor V).
Om blodet är resistent mot aktiverat protein C finns det en sannolikhet på 90-95 % att personen har en mutation i faktor V-genen.
Ett genetiskt test görs vanligen för att bekräfta blodprovet för aktiverat protein C. Ibland beställs det genetiska testet först, utan att någonsin göra testet för aktiverat protein C. I detta fall isoleras DNA från blodceller och faktor V-genen undersöks för att se om det finns en mutation i DNA-koden. Om en mutation hittas har personen faktor V Leiden.

Förekomst av faktor V Leiden

Det uppskattas att cirka 5 % (1 av 20) av kaukasier (vita människor) har faktor V Leiden, och det är vanligare hos personer med europeisk härstamning. I USA har cirka 1-2 % (1 på 100 till 1 på 50) av afroamerikaner, latinamerikaner och indianer också mutationen. Faktor V Leiden är sällsynt hos asiater.

Protrombin G20210A-mutation

Alla individer tillverkar proteinet protrombin (även kallat faktor två) som hjälper blodet att koagulera. Det finns dock vissa individer som har en DNA-mutation i den gen som används för att göra protrombin (även kallad protrombin G20210A eller faktor II (två)-mutation). De sägs ha en ärftlig trombofili som kallas protrombin G20210A. När detta inträffar gör de för mycket av protrombinproteinet.

Protrombin G20210A och tendensen att utveckla blodproppar

Normalt produceras protrombinproteinet för att hjälpa blodet att koagulera och produceras i större mängder efter att ett blodkärl har skadats.
Personer som har en mutation i protrombingenen producerar mer protrombinprotein än vad som är normalt. Eftersom det finns mer protrombinprotein i blodet ökar detta tendensen till koagulering.

Testning för protrombin G20210A

Protrombintestning görs genom att man tar ett blodprov och med hjälp av ett genetiskt test tittar på protrombingenen.

DNA:t isoleras från blodkroppar och protrombingenen undersöks för att se om det finns en mutation i DNA-koden. Om en genförändring hittas (den 20210:a bokstaven ändras från ett G till ett A) har personen en mutation i protrombin (eller faktor II).

Förekomst av protrombin G20210A

En förändring i protrombingenen förekommer hos 2-4 % (eller 1 på 50 till 1 på 25) av kaukasier, och är vanligare hos personer med europeisk härstamning. I USA har cirka 0,4 % (cirka 1 på 250) av afroamerikanerna också mutationen. Protrombin G20210A-mutationen är sällsynt i andra grupper.

Förmedling av faktor V Leiden och protrombin G20210A

Geniska mutationer överförs från generation till generation, eftersom vi får vårt DNA från våra föräldrar. Vår genetiska information ärvs parvis. Varje gen har två kopior; en kommer från vår mor och en från vår far. Olika tillstånd kan nedärvas på olika sätt; trombofili anses vara ett dominant drag. Det innebär att en person med ärvd trombofili bara behöver ha en mutation i en av sina två genkopior för att ha tillståndet. Detta kallas också dominant arv.

Om en person ärver endast en kopia av genmutationen sägs hen vara heterozygot (”hetero” betyder olika, ”zygous” betyder kroppar). Om båda kopiorna av en persons gen har en mutation sägs de vara homozygota (”homo” betyder samma, ”zygous” betyder kroppar).

Om en person är homozygot (det vill säga att han eller hon ärver en mutation i båda kopiorna av sin gen, en från varje förälder) löper han eller hon större risk att utveckla en blodpropp än en person som är heterozygot.

En individ kan också ha större risk att utveckla en blodpropp om hen ärver en mutation i mer än en av de gener som leder till trombofili. En person har till exempel större risk att utveckla en blodpropp om hen har både faktor V Leiden och protrombin G20210A.

Chans att ärva trombofili

Alla individer ärver två kopior av varje gen. Den ena kopian ärvs från modern och den andra från fadern. För att förutsäga risken för ett barn måste några faktorer beaktas.

Den första är om du är heterozygot (endast en av dina två genkopior innehåller en mutation) eller homozygot (båda kopiorna av dina två gener innehåller en mutation). Ett gentest kan tala om för dig om du är heterozygot eller homozygot.

Det första är om du är heterozygot för genmutationen eller inte, det finns en 50:50 (eller halva) chans att ditt barn kommer att ärva genmutationen, eftersom det är lika stor chans att föra genkopian med mutationen ELLER genkopian utan mutationen vidare. Den genkopia som ditt barn ärver beror på slumpen, och det finns ingenting som en individ kan göra för att ändra denna slump. (Se diagrammet nedan.)

Om du är homozygot för genmutationen kommer ditt barn att ärva mutationen. Eftersom du inte har en kopia av genen utan mutation är det omöjligt att föra en gen utan mutation vidare till ditt barn.

En annan faktor att beakta är om barnets andra förälder bär på en genmutation som leder till trombofili. Detta skulle också påverka ditt barns chanser att ärva trombofili.

Genetiska rådgivare är medicinsk personal som kan hjälpa till att tolka genetiska begrepp. Om du är intresserad av att lära dig mer om genetiska risker kan du rådgöra med en genetisk rådgivare, eller en sjukvårdspersonal som har specialiserad utbildning i genetik. För att hitta en genetisk rådgivare i ditt område kan du kontakta National Society of Genetic Counselors på http://www.nsgc.org.

Genetisk testning av familjemedlemmar

Det finns många frågor kring beslutet att genomföra genetisk testning. Det är viktigt att överväga hur genetisk information kommer att användas i den medicinska hanteringen innan man låter göra några tester. Det rekommenderas att dessa frågor diskuteras med en kunnig vårdgivare. Du kan också läsa NBCA:s broschyr ”Family Testing for Blood Clotting Disorders” för mer information.

Disclaimer

The National Blood Clot Alliance (NBCA) och dess Medical and Scientific Advisory Board (MASAB) stöder eller rekommenderar inte några kommersiella produkter, processer eller tjänster. De åsikter och åsikter som författarna uttrycker på NBCA:s eller MASAB:s webbplatser eller i NBCA:s eller MASAB:s skriftliga material anger eller återspeglar inte nödvändigtvis NBCA:s eller MASAB:s åsikter och åsikter, och de får inte användas i reklamsyfte eller i syfte att stödja produkter.

NB NBCA:s eller MASAB:s avsikt är inte att ge specifika medicinska råd, utan snarare att förse användarna med information som gör det möjligt för dem att bättre förstå sin hälsa och de sjukdomar som de har diagnostiserat. Specifika medicinska råd kommer inte att ges och både NBCA och MASAB uppmanar dig att konsultera en kvalificerad läkare för diagnos och för att få svar på dina personliga frågor.