La investigación sobre el VIH ha recorrido un largo camino desde que se descubrió la enfermedad en la década de 1980. La terapia antirretroviral fue un hito importante que ha cambiado la vida de millones de personas, pero el objetivo ahora es encontrar la cura del VIH antes de 2020.
Hace diez años, un paciente con VIH se curó de la enfermedad por primera vez en el mundo. El «paciente de Berlín», Timothy Ray Brown, recibió un trasplante de médula ósea de un donante que era naturalmente resistente al VIH. Ha permanecido sin terapia antirretroviral desde el día de su trasplante.
Cuando se anunció el caso, el mundo médico se volvió loco. ¿Habíamos conseguido por fin la cura del VIH?
Desgraciadamente, la respuesta sigue siendo «todavía no». Los intentos de replicar el caso del paciente de Berlín no han tenido éxito y los trasplantes de médula ósea siguen entrañando grandes riesgos para los pacientes seropositivos. Se han producido mejoras en los fármacos antirretrovirales para reducir la frecuencia del tratamiento, y se están preparando vacunas contra el VIH, pero la cura del VIH sigue siendo difícil de conseguir.
El año 2020 nos acercará a la marca de los 50 años desde que se describió el VIH por primera vez. Varias organizaciones están impulsando el desarrollo de una primera cura funcional -una que deje a las personas que viven con el VIH sanas y libres de medicación sin necesariamente eliminar el virus por completo- para el año 2020.
Detener la replicación del VIH
Una de las curas funcionales del VIH más avanzadas que se están desarrollando trata de inhibir la capacidad del virus para replicar su material genético y producir más copias de sí mismo. Un enfoque similar se utiliza habitualmente para tratar las infecciones por herpes, y aunque no consigue eliminar por completo el virus, puede detener su propagación.
La empresa francesa Abivax ha demostrado en ensayos clínicos que este enfoque tiene el potencial de convertirse en una cura funcional para el VIH. La clave de su potencial es que puede dirigirse al reservorio de los virus del VIH que se «esconden» inactivos dentro de nuestras células.
«Las terapias actuales suprimen el virus en circulación inhibiendo la formación de nuevos virus, pero no tocan el reservorio. Una vez que se detiene, el virus vuelve a aparecer en 10-14 días», me dijo Hartmut Ehrlich, director general de Abivax. «El nuestro es el primer candidato a fármaco que ha demostrado reducir el reservorio del VIH».
El fármaco desarrollado por Abivax se une a una secuencia específica del ARN viral, inhibiendo su replicación. En un ensayo de fase IIa, se administró el fármaco a varios pacientes además de la terapia antirretroviral. Ocho de los 15 pacientes mostraron una reducción de entre el 25% y el 50% de su reservorio de VIH al cabo de 28 días, en comparación con los que sólo tomaban la terapia antirretroviral.
Ehrlich destacó que un factor clave para el potencial de este fármaco es que no sólo se dirige al reservorio de VIH que se esconde en las células sanguíneas, sino también a los virus latentes que se esconden en el intestino, el mayor reservorio del VIH.
La empresa está planeando ahora un ensayo clínico de fase IIb para confirmar los efectos del fármaco a largo plazo. «Haremos un seguimiento de unos 200 pacientes durante 6 a 9 meses para encontrar el nivel máximo de reducción del reservorio y el tiempo que se necesita para lograrlo», dice Ehrlich. «Eso nos llevará a la primera mitad de 2020, cuando podríamos empezar a preparar la fase III».
Shock and kill
Otro enfoque que se está haciendo popular en la lucha contra el VIH también va a por el reservorio oculto del VIH. El enfoque «shock and kill» o «kick and kill» utiliza agentes inversores de la latencia que activan o «patean» el reservorio latente del VIH, lo que hace posible que la terapia antirretroviral estándar «mate» a estos virus.
En 2016, un grupo de universidades del Reino Unido informó de los prometedores resultados de un paciente tratado con este enfoque. La noticia se hizo viral, pero los investigadores advirtieron a todo el mundo que se trataba solo de resultados preliminares. Los resultados completos de los 50 pacientes inscritos en el ensayo se esperan a finales de este año. Recientemente, la empresa israelí Zion Medical comunicó resultados preliminares similares.
Gilead, uno de los líderes en medicación contra el VIH, también ha iniciado ensayos clínicos con un enfoque similar en colaboración con la biotecnológica española AELIX Therapeutics. En Noruega, Bionor está probando una estrategia similar con una vacuna doble. Una estimula la producción de anticuerpos que bloquean la replicación del VIH, mientras que la otra ataca el reservorio.
Hasta ahora, sin embargo, este enfoque no ha demostrado su potencial en estudios con humanos. El año pasado, uno de los ensayos más avanzados que probaba este enfoque de choque y muerte -una fase Ib/IIa llevada a cabo por Mologen, con sede en Berlín- informó de que, aunque el fármaco podía ayudar a controlar las infecciones por VIH, no tenía éxito a la hora de reducir el reservorio del virus. Además, un estudio reciente ha demostrado que los agentes de inversión de la latencia disponibles en la actualidad sólo activan menos del 5% del reservorio del VIH.
Inmunoterapia
Lo que hace que el VIH sea tan peligroso es que ataca al sistema inmunitario, dejando a las personas desprotegidas contra las infecciones. Pero, ¿y si pudiéramos sobrecargar las células inmunitarias para que se defiendan? Ese es el razonamiento de las inmunoterapias.
Investigadores de Oxford y Barcelona informaron el año pasado de que cinco de los 15 pacientes de un ensayo clínico estuvieron libres del VIH durante 7 meses sin terapia antirretroviral, gracias a una inmunoterapia que prepara al sistema inmunitario contra el virus. Su enfoque para una cura funcional del VIH combina un fármaco para activar el reservorio oculto del VIH con una vacuna que puede inducir una respuesta inmunitaria miles de veces más fuerte de lo habitual.
Si bien demostraron que la inmunoterapia puede ser eficaz contra el VIH, los resultados aún deben confirmarse, así como lo que hace que algunos pacientes respondan y otros no.
Bill Gates ha apoyado firmemente el desarrollo de inmunoterapias contra el VIH. Una de sus inversiones es Immunocore. Esta empresa de Oxford ha diseñado receptores de células T que pueden buscar y unirse al VIH e instruir a las células T inmunitarias para que eliminen cualquier célula infectada por el VIH, incluso cuando sus niveles de VIH son muy bajos, como suele ser el caso de las células reservorio del VIH. El enfoque ha demostrado funcionar en muestras de tejido humano, y el siguiente paso será confirmar si funciona en personas que viven con el VIH.
Pero una de las inmunoterapias más avanzadas del momento es una vacuna que está desarrollando la francesa InnaVirVax. La vacuna estimula la producción de anticuerpos contra la proteína 3S del VIH, haciendo que las células T ataquen al virus. «Nuestro enfoque es totalmente diferente al de otras vacunas, que potencian una respuesta específica contra el VIH», afirma Joël Crouzet, director general de InnaVirVax. «Promovemos una recuperación inmunitaria, para que el sistema inmunitario tenga todas las herramientas para reconocer y eliminar mejor el virus».
Tras completar un ensayo de fase 2a, InnaVirVax está probando ahora su vacuna en combinación con una vacuna basada en el ADN de la finlandesa FIT Biotech, que ambas partes esperan que pueda conducir a una cura funcional.
Edición de genes
Se calcula que alrededor del 1% de las personas del mundo son inmunes al VIH de forma natural. La razón es una mutación genética en el gen que codifica el CCR5, una proteína de la superficie de las células inmunitarias que el virus del VIH utiliza para entrar en ellas e infectarlas. A las personas con esta mutación les falta parte de la proteína CCR5, lo que hace imposible que el VIH se una a ella.
Utilizando la edición de genes, sería posible, en teoría, editar nuestro ADN e introducir esta mutación para detener el VIH. La empresa estadounidense Sangamo Therapeutics es uno de los desarrolladores más avanzados de este enfoque. La empresa extrae las células inmunitarias del paciente y utiliza nucleasas de dedos de zinc para editar su ADN y hacerlo resistente al VIH.
Sangamo informó en 2016 de que cuatro de los nueve pacientes tratados con esta terapia génica en uno de los brazos de un ensayo de fase II fueron capaces de permanecer fuera de la terapia antirretroviral con niveles indetectables de VIH, y se esperan los resultados completos del ensayo este año.
En el futuro, esto podría hacerse utilizando CRISPR-Cas9, una herramienta de edición de genes que es mucho más fácil y rápida de hacer que antes. Pero hay mucha controversia en torno a la edición genética CRISPR después de que se utilizara para crear los primeros bebés editados genéticamente del mundo.
Estos «bebés CRISPR» son portadores de una mutación que les protege contra la infección del VIH. Sin embargo, científicos de todo el mundo han cuestionado la ética de alterar el ADN humano sin comprender plenamente las posibles consecuencias. De hecho, ahora se ha demostrado que las personas portadoras de estas mutaciones podrían correr el riesgo de contraer ciertas infecciones y morir más jóvenes.
¿Cuándo tendremos una cura para el VIH?
Aunque hay varios enfoques que podrían eventualmente traer una cura funcional del VIH, todavía hay algunos desafíos por delante. Una de las mayores preocupaciones en torno a cualquier tratamiento del VIH es la capacidad del virus para mutar rápidamente y desarrollar resistencia, y para muchos de estos nuevos enfoques todavía no hay datos sobre si el virus será capaz de volverse resistente.
Hasta ahora, ninguna de estas curas funcionales ha llegado a la última fase de las pruebas clínicas, lo que significa que no parece probable que cumplamos el objetivo de tener una cura del VIH para 2020. Sin embargo, ese año marcará probablemente un hito importante, ya que ese año se iniciarán los primeros ensayos de fase avanzada. Si tienen éxito, esto podría suponer la aprobación de la primera cura funcional del VIH en diez años.
Este artículo fue publicado originalmente en septiembre de 2016 con la autoría de Evelyn Warner. Desde entonces se ha actualizado para reflejar los últimos avances en la investigación del VIH.
Imágenes vía Abivax y