PMC

Diskuse

Rozlišení mezi synchronními primárními karcinomy vaječníků a endometria a jedním diseminovaným karcinomem je založeno na následujících patologických kritériích popsaných Scullym a kol. a používaných patology na našem pracovišti:

1. histologická odlišnost nádorů (u 3 našich pacientek);

2. žádná nebo pouze povrchová myometriální invaze nádoru endometria;

3. žádná invaze endometriálního tumoru do cévního prostoru;

4. přídavně přítomná typická hyperplazie endometria;

5. nepřítomnost dalších známek šíření endometriálního tumoru;

6. ovariální tumor jednostranný (80-90 % případů, v našem souboru však pouze 50 %);

7. ovariální tumory lokalizované převážně v parenchymu;

8. žádná invaze do cévního prostoru, povrchové implantáty nebo převažující hilová lokalizace ve vaječníku;

9. nepřítomnost jiných známek šíření ovariálního nádoru;

10. přítomnost ovariální endometriózy.

Přihlíží se také ke klinickému průběhu onemocnění .

V současné době se zkoumá význam některých molekulárních znaků, jako je ztráta heterozygozity (LOH), klonální inaktivace chromozomu X nebo mikrosatelitní nestabilita (MI), v diagnostickém procesu, ale stále nejsou k dispozici jednoznačné údaje. Například rozdílné vzorce LOH u dvou nádorů nemusí nutně znamenat jejich odlišný klonální původ, protože mohou představovat vzdálené fragmenty téhož heterogenního nádoru. Na druhou stranu byly v 50 % vyšetřovaných případů nalezeny shodné vzorce inaktivace chromozomu X ve dvou různých klonech buněk .

Mutace PTEN/MMAC1 (ch10q23) se často vyskytují u pacientek s karcinomem endometria typu I . Endometrioidní adenokarcinom je nejčastějším histologickým typem u pacientek se synchronním primárním karcinomem vaječníků a endometria . Lin et al. naznačují, že stejné mutace PTEN a LOH v oblasti 10q23 u nádorů vaječníků i endometria naznačují, že se jedná o jeden diseminovaný karcinom. V tumorigenezi mohou hrát roli například hormonální faktory . Základem diagnostického procesu proto zůstávají patologické znaky a hodnota molekulárních a genetických markerů je stále neznámá .

Synchronní primární karcinomy vaječníků a endometria jsou diagnostikovány v mladším věku a vyskytují se 2-10krát častěji, než by se dalo očekávat s ohledem na morbiditu jednoho karcinomu vaječníků nebo endometria. Tyto údaje naznačují určité genetické predispozice pro synchronní karcinomy .

Pro karcinomy vaječníků a endometria je typický Lynchův syndrom – onemocnění, které vzniká v důsledku defektu v genech pro opravu chyb DNA (MMR), což vede k mikrosatelitní nestabilitě . Soliman et al. vyšetřili 102 pacientek se synchronním karcinomem vaječníků a endometria na typické mutace MSH2, MSH6, MLH1. Z nich 7 % splňovalo molekulární nebo klinická kritéria Lynchova syndromu – měly v anamnéze předchozí nádorové onemocnění typické pro tento syndrom nebo postiženého příbuzného prvního stupně. Tato studie ukázala, že synchronní karcinomy vaječníků a endometria ve většině případů souvisejí s jinými genetickými nebo environmentálními faktory, než je Lynchův syndrom. Například mutace genu TP53 nebo polymorfismus genu MDM2, který kóduje down regulátor p53, se podílejí na patogenezi karcinomu endometria . Molekulární testování by tedy mělo být omezeno na ženy s rodinnou nebo osobní anamnézou předchozího nádorového onemocnění charakteristického pro tento syndrom. V naší studii nebyl u žádné z pacientek prokázán Lynchův syndrom.

Podle literatury má většina pacientek se synchronním karcinomem příznaky charakteristické pro karcinom endometria . Nejčastěji uváděnými příznaky jsou abnormální vaginální krvácení (42-70 %), bolesti v podbřišku (17-44 %), hmatný nádor v pánvi (28-40 %) a zvýšená sérová koncentrace CA125 (65 %) .

V našem souboru bylo abnormální vaginální krvácení pozorováno u 6 pacientek, hmatný nádor v pánvi – u 5 pacientek, bolesti břicha – u 4 pacientek, bolestivé nohy – 1 pacientka, úbytek tělesné hmotnosti – 2 pacientky a zácpa – 1 pacientka. Zvýšená sérová koncentrace CA125 byla pozorována v 6 případech.

Jak již bylo zmíněno, synchronní nádory se vyskytují u mladších pacientek než jednotlivé nádory . Oranratanaphan et al. srovnávali klinické a patologické rysy i přežití u pacientek se synchronními karcinomy a jediným karcinomem endometria diseminovaným do vaječníků. Pacientky se synchronními karcinomy byly mladší (ve věku 47 vs. 56 let). Podle jiných autorů byl medián věku pacientek se synchronními nádory 47-55 let .

V našem souboru bylo rozmezí věku pacientek 48-62 let a medián věku 56 let. Pro srovnání, v populaci pacientek s karcinomem vaječníků z Lodžského okresu byl medián věku 52 let (rozmezí 25-79 let) .

Ve studii Oranratanaphana a kol. byly pacientky se synchronními nádory diagnostikovány v časnějších stadiích ve srovnání s pacientkami s jedním nádorem. Měli také nižší histologický grading. Všechny pacientky se synchronním karcinomem měly stadium I karcinomu endometria a 85 % z nich mělo také časné stadium karcinomu vaječníků.

Podle jiných autorů byla stadia obou malignit pro karcinom vaječníků: IA – 11-71 %, IB – 9 %, IC – 16-39 %, II – 9-22 %, III – 21 %, a pro karcinom dělohy: IA – 37-42 %, IB – 32-47 %, IC – 4 %, II – 8 %, IIIA – 9 %, IIIC – 9 % . U 56 % pacientek byly oba novotvary diagnostikovány ve stadiu I.

V našem souboru pacientek bylo stadium:

• pro karcinom vaječníků:

• pro karcinom dělohy: IA u 2 pacientek, IC u 3 pacientek, IIA, IIB a IIIB u jedné pacientky, IIIC – u 2 pacientek;

• pro karcinom dělohy:

U 2 pacientek byly oba karcinomy diagnostikovány ve stadiu IA. V našem okrese byly pacientky s jedním karcinomem vaječníků diagnostikovány ve stadiu: I – 15 %, II – 9 %, III – 64 %, IV – 12 % .

Endometrioidní karcinom je vzácný histologický typ karcinomu vaječníků a předpokládá se, že vzniká za stejných podmínek jako karcinom endometria. Podle Signorelliho a spol. u pacientek se synchronním karcinomem převažuje endometrioidní typ nebo smíšený typ s endometrioidní složkou. Ma et al. uvádí, že tento histologický typ byl nalezen u 69,8 % pacientek v ovariu. U 46-88 % pacientek byl endometrioidní karcinom jak v děloze, tak ve vaječníku .

Endometrióza vaječníků může hrát roli při vzniku endometrioidního karcinomu vaječníků. Podle některých autorů koexistovala endometrióza vaječníků s endometrioidním karcinomem vaječníků u 22-59 % pacientek .

V našem souboru byla endometrioidní histologie v ovariu pozorována u 7 z 10 pacientek. Dalšími typy ovariálního karcinomu byly: papilární cystadenokarcinom, mucinózní adenokarcinom a nediferencovaný karcinom. Pro srovnání, u pacientek s jedním karcinomem vaječníku z našeho okresu byl endometrioidní typ diagnostikován pouze ve 14,3 % případů a převažovala serózní histologie (30,7 %) . Všechny naše pacientky se synchronním karcinomem měly endometrioidní karcinom v endometriu.

Chirurgická léčba je povinná u operabilních stadií karcinomu endometria a ovarií. Optimální rozsah operace u karcinomu endometria zahrnuje panhysterektomii, peritoneální cytologii a pánevní lymfadenektomii. V případě abdominálních metastáz je indikována paraaortální lymfadenektomie, omentektomie a metastazektomie. Tato rozšířená operace je vždy indikována u pacientek s operabilním karcinomem vaječníků . V současné době se v případě karcinomu endometria místo laparotomie často provádí totální laparoskopická hysterektomie (TLH) s lymfadenektomií. Výhodou tohoto postupu je kratší doba hospitalizace a méně komplikací, jeho hlavní nevýhodou je však delší doba trvání operace a dražší vybavení .

Pokyny pro adjuvantní léčbu u pacientek se synchronním karcinomem nebyly dosud stanoveny. V klinické praxi se obvykle jedná o kompilaci pokynů pro léčbu příslušných nádorů. Chemoterapie je indikována u všech pacientek s karcinomem vaječníků s výjimkou stadia IA/B 1. stupně. U pacientek s karcinomem endometria je chemoterapie indikována pouze v případě vysokého rizika vzdálených metastáz (grade 3, světlobuněčný nebo papilárně serózní histologický typ – karcinomy typu II, postižení parametrií nebo metastázy do lymfatických uzlin). U pacientek s karcinomem vaječníků je standardní chemoterapie založena na platinové sloučenině v kombinaci s paklitaxelem, u pacientek s karcinomem endometria se doporučuje také doxorubicin . Důležitou součástí adjuvantní léčby u karcinomu endometria je radioterapie, která je indikována u pacientek ve stadiu IA G3 nebo ve stadiu IB-II . U pacientek ve stadiích I-II s dalšími negativními prognostickými faktory, které jsou léčeny adjuvantní radioterapií, se někdy zvažuje také chemoterapie. Adjuvantní zevní radioterapie je účinná proti pánevnímu selhání, bohužel je spojena se závažnou časnou a pozdní toxicitou. Adjuvantní vaginální brachyterapie je dobrým nástrojem prevence vaginálních recidiv, ale pooperační ozařování nezlepšuje celkové přežití .

Volba adjuvantní léčby ve většině případů synchronních karcinomů závisí na stadiu a stupni pokročilosti karcinomu vaječníků, protože tento nádor se vyznačuje horší prognózou a větším rizikem recidivy. U pacientek s karcinomem dělohy ve stadiu IA je pětileté riziko recidivy nižší než 10 %, u pacientek s vyšším gradingem (G2-3) nebo ve stadiu IB-IIIA se odhaduje na 15 % . Historické údaje ukazují, že u pacientek s karcinomem vaječníků, které podstoupily operaci bez chemoterapie, byla pětiletá míra přežití 67 % u stadia I, 24 % u stadia II a 1 % u stadia III a IV .

Použití radioterapie u pacientek se synchronním karcinomem, které jsou léčeny adjuvantní chemoterapií, je kontroverzní. Podle Maggiho a kol. získaly pacientky s karcinomem endometria a vysokým rizikem recidivy (stádia IB-II, stupeň G3 nebo stádium III) stejný prospěch, pokud jde o celkové přežití a přežití bez recidivy, z chemoterapie cisplatinou, doxorubicinem a cyklofosfamidem jako z radioterapie. Radioterapie oddálila lokální recidivy a chemoterapie oddálila metastázy, ale rozdíly nebyly statisticky významné. Susumu et al. však uvádí, že adjuvantní chemoterapie byla u vysoce rizikových pacientů přínosnější než radioterapie.

Na druhé straně Hogberg et al. na základě 2 klinických studií NSGOEC-9501/EORTC-55991 a MaNGO ILIADE-III srovnávajících sekvenční adjuvantní chemoradioterapii s radioterapií u pacientek s operabilním karcinomem endometria a vysokým rizikem recidivy prokázali, že kombinovaná léčba prodlužuje přežití bez recidivy a přežití specifické pro karcinom, ale tyto studie zahrnovaly pacientky s jedním karcinomem endometria a chemoterapie byla jiná než kombinace paklitaxel-karboplatina.

Podle různých autorů bylo 60-80 % pacientek se synchronním karcinomem léčeno adjuvantní chemoterapií, 2-13 % radioterapií, 4-28 % chemoterapií a radioterapií a 2 % byla bez adjuvantní léčby .

Všechny pacientky v našem souboru podstoupily adjuvantní chemoterapii kvůli karcinomu vaječníků, žádná z nich neměla adjuvantní radioterapii.

Podle různých autorů je pětileté přežití u pacientek se synchronním karcinomem 71-96 % . Ve studii Oranratanaphana a kol. byla 5letá míra přežití bez recidivy a celková míra přežití pacientek se synchronními karcinomy a pacientek s jedním karcinomem endometria 64,2 % vs. 41,5 %, (p = 0,17), resp. 92,8 % vs. 48,5 % (p = 0,036).

V našem souboru byl medián sledování 13 měsíců (rozmezí: 3-53 měsíců). U jednoho pacienta došlo k relapsu, jeden pacient byl ztracen ze sledování. Ostatní pacienti žijí bez relapsu. Pro srovnání, u pacientek s karcinomem vaječníků z našeho okresu je pětileté přežití bez známek onemocnění 61,3 % a celkové přežití 48,1 % .

.