PMC

Discussie

Het onderscheid tussen synchrone primaire ovarium- en endometriumkankers en één gedissemineerde kanker is gebaseerd op de volgende pathologische criteria beschreven door Scully et al. en gebruikt door pathologen in onze instelling:

1. histologische dissimilariteit van tumoren (bij 3 van onze patiënten);

2. geen of slechts oppervlakkige myometriale invasie van endometriumtumor;

3. geen vasculaire ruimte-invasie van endometriumtumor;

4. atypische endometriumhyperplasie bovendien aanwezig;

5. afwezigheid van andere aanwijzingen van verspreiding van endometriumtumor;

6. ovariumtumor unilateraal (80-90% van de gevallen, maar in onze serie slechts 50%);

7. ovariumtumoren voornamelijk gelokaliseerd in het parenchym;

8. geen invasie van de vasculaire ruimte, oppervlakte-implantaten of predominante hilarische locatie in de eierstok;

9. afwezigheid van andere aanwijzingen voor verspreiding van de ovariële tumor;

10. aanwezigheid van endometriose in de eierstok.

Clinisch beloop van de ziekte wordt ook in aanmerking genomen.

Huidig wordt de waarde van sommige moleculaire kenmerken zoals verlies van heterozygositeit (LOH), klonale inactivering van chromosoom X of microsatellietinstabiliteit (MI) in het diagnostische proces onderzocht, maar er zijn nog steeds geen eenduidige gegevens. Zo wijzen verschillende LOH-patronen in twee tumoren niet noodzakelijk op hun verschillende klonale oorsprong, aangezien zij verafgelegen fragmenten van dezelfde heterogene tumor kunnen vertegenwoordigen. Anderzijds werden identieke patronen van chromosoom X-inactivatie gevonden in twee verschillende klonen cellen in 50% van de onderzochte gevallen.

Mutaties van PTEN/MMAC1 (ch10q23) worden vaak gezien bij patiënten met type I endometriumkanker. Endometrioide adenocarcinoom is het meest voorkomende histologische type bij patiënten met synchrone primaire ovarium- en endometriumkanker . Lin et al. suggereren dat dezelfde mutaties van PTEN en LOH in 10q23 regio in zowel ovarium- als endometriumtumoren erop wijzen dat het om één gedissemineerde kanker gaat. Zo kunnen hormonale factoren een rol spelen in de tumorigenese . Daarom blijven pathologische kenmerken de basis van het diagnostische proces en is de waarde van moleculaire en genetische markers nog onbekend.

Synchrone primaire ovarium- en endometriumkankers worden op jongere leeftijd gediagnosticeerd en zij worden 2-10 keer vaker gezien dan op grond van het morbiditeitscijfer van afzonderlijke ovarium- of endometriumkanker zou kunnen worden verwacht. Deze gegevens suggereren enige genetische predisposities voor synchrone kankers.

Zowel eierstok- als endometriumkanker zijn typisch voor het Lynch syndroom – een ziekte die het gevolg is van een defect in DNA mismatch repair genen (MMR), wat leidt tot de microsatelliet instabiliteit . Soliman et al. screenden 102 patiënten met synchrone eierstok- en endometriumkankers op typische mutaties van MSH2, MSH6, MLH1. 7% van hen voldeed aan de moleculaire of klinische criteria van het Lynch-syndroom – zij hadden een voorgeschiedenis van eerdere voor het syndroom typische kanker of een aangetast eerstegraads familielid. Uit deze studie bleek dat synchrone ovarium- en endometriumkanker in de meeste gevallen verband houdt met andere genetische of omgevingsfactoren dan het Lynch-syndroom. Zo zijn bijvoorbeeld mutaties van het TP53-gen of polymorfisme van het MDM2-gen, dat codeert voor de down regulator van p53, betrokken bij de pathogenese van endometriumkanker. Derhalve moeten moleculaire tests worden beperkt tot vrouwen met een familie- of persoonlijke geschiedenis van eerdere kanker die kenmerkend is voor het syndroom. In onze studie had geen van de patiënten gedocumenteerd Lynch-syndroom.

Volgens de literatuur vertonen de meeste patiënten met synchrone kankers symptomen die kenmerkend zijn voor endometriumkanker . De meest gemelde symptomen zijn abnormale vaginale bloedingen (42-70%), pijn in de onderbuik (17-44%), palpabele tumor in het bekken (28-40%) en verhoogde serumconcentratie van CA125 (65%) .

In onze serie werd abnormaal vaginaal bloedverlies waargenomen bij 6 patiënten, palpabele tumor in het bekken – bij 5 patiënten, buikpijn – bij 4 patiënten, pijnlijk been – bij 1 patiënt, verlies van lichaamsgewicht – bij 2 patiënten en constipatie – bij 1 patiënt. Een verhoogde serumconcentratie van CA125 werd waargenomen in 6 gevallen.

Zoals eerder vermeld, komen synchrone kankers bij jongere patiënten voor dan afzonderlijke kankers . Oranratanaphan et al. vergeleken klinische en pathologische kenmerken evenals de overleving bij patiënten met de synchrone kankers en een enkele endometriumkanker gedissemineerd naar de eierstokken. Patiënten met synchrone kankers waren jonger (47 vs. 56 jaar). Volgens andere auteurs was de mediane leeftijd van patiënten met de synchrone tumoren 47-55 .

In onze serie was het bereik van de leeftijd van de patiënten 48-62 en de mediane leeftijd was 56. Ter vergelijking, in de populatie van patiënten met eierstokkanker uit het district Lodz, was de mediane leeftijd 52 (range 25-79) .

In de studie van Oranratanaphan et al. werden patiënten met de synchrone kankers in vroegere stadia gediagnosticeerd in vergelijking met patiënten met een enkele kanker. Zij hadden ook een lagere histologische gradering. Alle patiënten met synchrone kankers hadden stadium I van endometriumkanker en 85% van hen had ook een vroeg stadium van eierstokkanker.

Volgens andere auteurs waren de stadia van beide maligniteiten voor eierstokkanker: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, en voor baarmoederkanker: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . Bij 56% van de patiënten werden beide neoplasma’s in stadium I gediagnosticeerd.

In onze serie patiënten was het stadium:

• voor eierstokkanker: IA bij 2 patiënten, IC bij 3 patiënten, IIA, IIB en IIIB bij één patiënt, IIIC – bij 2 patiënten;

• voor baarmoederkanker: IA bij 3 patiënten, II bij 5 patiënten, IIIB en IIIC bij alleenstaande patiënten.

Bij 2 patiënten werden beide vormen van kanker in het IA-stadium gediagnosticeerd. In ons district werden bij de patiënten met één eierstokkanker de volgende stadia gediagnosticeerd: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .

Endometrioïde kanker is een zeldzaam histologisch type van eierstokkanker en men denkt dat het zich onder dezelfde omstandigheden ontwikkelt als endometriumkanker. Volgens Signorelli et al. overheerst bij patiënten met synchrone kanker het endometrioïde type of het gemengde type met een endometrioïde component. Ma et al. meldden dat dit histologische type bij 69,8% van de patiënten in de eierstok werd aangetroffen. 46-88% van de patiënten had endometrioid carcinoom zowel in de baarmoeder als in de eierstok .

Endometriose van de eierstokken kan een rol spelen bij de ontwikkeling van endometrioid ovariumkanker. Volgens sommige auteurs komt endometriose van de eierstokken bij 22-59% van de patiënten samen voor met endometrioïde eierstokkanker.

In onze serie werd endometrioïde histologie in de eierstok waargenomen bij 7 van de 10 patiënten. Andere types van ovariumkanker waren: papillair cystadenocarcinoom, mucineus adenocarcinoom en ongedifferentieerd carcinoom. Ter vergelijking: bij de patiënten met één eierstokkanker uit ons district werd het endometrioïde type slechts in 14,3% van de gevallen gediagnosticeerd en had de sereuze histologie de overhand (30,7%). Al onze patiënten met synchrone kankers hadden endometrioide kanker in het endometrium.

Een operatie is verplicht in operabele stadia van endometrium- en ovariumkanker. De optimale omvang van de operatie bij endometriumkanker omvat panhysterectomie, peritoneale cytologie en pelviene lymfadenectomie. In geval van abdominale metastasen zijn paraaortale lymfadenectomie, omentectomie en metastasectomie geïndiceerd. Deze uitgebreide operatie is altijd geïndiceerd bij patiënten met operabele eierstokkanker. Tegenwoordig wordt bij endometriumkanker vaak een totale laparoscopische hysterectomie (TLH) met lymfadenectomie uitgevoerd in plaats van een laparotomie. De voordelen van deze ingreep zijn een korter verblijf in het ziekenhuis en minder complicaties, maar de belangrijkste nadelen zijn de langere duur van de operatie en de duurdere apparatuur.

Richtlijnen voor adjuvante behandeling bij patiënten met synchrone kankers zijn nog niet vastgesteld. In de klinische praktijk gaat het meestal om een bundeling van richtlijnen voor de behandeling van de respectieve kankers. Chemotherapie is geïndiceerd bij alle patiënten met eierstokkanker, met uitzondering van stadium IA/B graad 1. Bij patiënten met endometriumkanker is chemotherapie alleen geïndiceerd wanneer het risico van verre metastasen hoog is (graad 3, clear cell of papillair sereus histologisch type – type II carcinomen, betrokkenheid van het parametrium of metastasen naar lymfeklieren). Bij patiënten met kanker van de eierstokken is de standaard chemotherapie gebaseerd op een platinaverbinding gecombineerd met paclitaxel, bij patiënten met endometriumkanker wordt ook doxorubicine aanbevolen . Een belangrijk onderdeel van de adjuvante behandeling van endometriumkanker is radiotherapie, die geïndiceerd is bij patiënten met stadium IA G3 of in de stadia IB-II . Bij patiënten in de stadia I-II met andere negatieve prognostische factoren, die worden behandeld met adjuvante radiotherapie, wordt soms ook chemotherapie overwogen. Adjuvante externe bestraling is efficiënt tegen bekkenfalen, maar gaat helaas gepaard met ernstige vroege en late toxiciteit. Adjuvante vaginale brachytherapie is een goed middel om vaginale recidieven te voorkomen, maar postoperatieve bestraling verbetert de algehele overleving niet.

De keuze van adjuvante therapie in de meeste gevallen van synchrone kankers hangt af van het stadium en de graad van de eierstokkanker, omdat deze neoplasma wordt gekenmerkt door een slechtere prognose en een groter risico van recidief. Bij patiënten met baarmoederkanker stadium IA is het 5-jaars risico van recidief lager dan 10%, bij patiënten met een hogere graad (G2-3) of in stadium IB-IIIA wordt het geschat op 15% . Historische gegevens tonen aan dat bij patiënten met eierstokkanker, die een operatie zonder chemotherapie ondergingen, de 5-jaars overleving 67% bedroeg in stadium I, 24% in stadium II en 1% in de stadia III en IV.

Het gebruik van radiotherapie bij patiënten met synchrone kankers, die met adjuvante chemotherapie worden behandeld, is omstreden. Volgens Maggi et al. hebben patiënten met endometriumkanker en een hoog risico op herval (stadia IB-II, graad G3 of stadium III), evenveel baat bij chemotherapie met cisplatine, doxorubicine en cyclofosfamide als bij radiotherapie wat betreft algehele overleving en hervalvrije overleving. Radiotherapie vertraagde lokale recidieven en chemotherapie vertraagde metastasen, maar de verschillen waren statistisch niet significant. Susumu et al. meldden echter dat adjuvante chemotherapie gunstiger was dan radiotherapie bij patiënten met een hoog risico.

Anderzijds meldden Hogberg et al. op basis van 2 klinische trials NSGOEC-9501/EORTC-55991 en MaNGO ILIADE-III waarin sequentiële adjuvante chemoradiotherapie werd vergeleken met radiotherapie bij patiënten met operabele endometriumkanker en een hoog risico op recidief, aangetoond dat gecombineerde behandeling de recidiefvrije overleving en kankerspecifieke overleving verlengt, maar deze trials includeerden patiënten met enkelvoudige endometriumkanker en de chemotherapie was anders dan de paclitaxel-carboplatine combinatie.

Volgens verschillende auteurs werd 60-80% van de patiënten met synchrone kankers behandeld met adjuvante chemotherapie, 2-13% – met radiotherapie, 4-28% – met chemotherapie en radiotherapie en 2% – zonder adjuvante behandeling .

Alle patiënten in onze serie kregen adjuvante chemotherapie vanwege eierstokkanker, geen van hen kreeg adjuvante radiotherapie.

Volgens verschillende auteurs is een 5-jaars overlevingskans bij patiënten met de synchrone kankers 71-96% . In de studie van Oranratanaphan et al. waren de 5-jaars recidiefvrije overlevingskans en de totale overlevingskans van patiënten met synchrone kankers en patiënten met enkelvoudige endometriumkanker respectievelijk 64,2% vs. 41,5%, (p = 0,17) en 92,8% vs. 48,5% (p = 0,036).

In onze serie was de mediane follow-up 13 maanden (range: 3-53 maanden). Bij één patiënt trad recidief op, bij één patiënt werd de follow-up beëindigd. Andere patiënten zijn in leven zonder recidief. Ter vergelijking, bij patiënten met eierstokkanker uit ons district zijn de 5-jaars ziektevrije overleving en de totale overleving respectievelijk 61,3% en 48,1%.