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Discusión

La distinción entre los cánceres primarios sincrónicos de ovario y endometrio y uno diseminado se basa en los siguientes criterios patológicos descritos por Scully et al. y empleados por los patólogos de nuestra institución:

1. disimilitud histórica de los tumores (en 3 de nuestras pacientes);

2. sin invasión miometrial o sólo superficial del tumor endometrial;

3. sin invasión del espacio vascular del tumor endometrial;

4. presencia adicional de hiperplasia endometrial típica;

5. ausencia de otros indicios de propagación del tumor endometrial;

6. Tumor de ovario unilateral (80-90% de los casos, pero en nuestra serie sólo el 50%);

7. Tumores de ovario localizados principalmente en el parénquima;

8. sin invasión del espacio vascular, implantes superficiales o localización hiliar predominante en el ovario;

9. ausencia de otras evidencias de diseminación del tumor ovárico;

10. endometriosis ovárica presente.

También se considera el curso clínico de la enfermedad.

Actualmente se está explorando el valor de algunas características moleculares como la pérdida de heterocigosidad (LOH), la inactivación clonal del cromosoma X o la inestabilidad de los microsatélites (MI) en el proceso de diagnóstico, pero todavía no hay datos inequívocos. Por ejemplo, patrones diferentes de LOH en dos tumores no indican necesariamente su diferente origen clonal, ya que pueden representar fragmentos distantes de un mismo tumor heterogéneo. Por otro lado, se encontraron patrones idénticos de inactivación del cromosoma X en dos clones diferentes de células en el 50% de los casos examinados.

Las mutaciones de PTEN/MMAC1 (ch10q23) se observan a menudo en pacientes con cáncer de endometrio tipo I . El adenocarcinoma endometrioide es el tipo histológico más común en pacientes con cánceres primarios sincrónicos de ovario y endometrio . Lin et al. sugieren que las mismas mutaciones de PTEN y LOH en la región 10q23 en los tumores de ovario y endometrio indican que se trata de un único cáncer diseminado. Por ejemplo, los factores hormonales pueden desempeñar un papel en la tumorigénesis. Por lo tanto, las características patológicas siguen siendo la base del proceso de diagnóstico y el valor de los marcadores moleculares y genéticos es aún desconocido.

Los cánceres primarios de ovario y de endometrio síncronos se diagnostican a una edad más temprana y se observan con una frecuencia entre 2 y 10 veces mayor de lo que cabría esperar en relación con la tasa de morbilidad del cáncer de ovario o de endometrio único. Estos datos sugieren algunas predisposiciones genéticas para los cánceres sincrónicos.

Tanto el cáncer de ovario como el de endometrio son típicos del síndrome de Lynch – una enfermedad que resulta de un defecto en los genes de reparación de los desajustes del ADN (MMR), que conduce a la inestabilidad de los microsatélites . Soliman et al. examinaron a 102 pacientes con cánceres sincrónicos de ovario y endometrio en busca de mutaciones típicas de MSH2, MSH6 y MLH1. El 7% de ellas cumplía los criterios moleculares o clínicos del síndrome de Lynch: tenían antecedentes de cáncer previo típico del síndrome o un familiar de primer grado afectado. Este estudio demostró que los cánceres sincrónicos de ovario y endometrio están relacionados en la mayoría de los casos con otros factores genéticos o ambientales distintos del síndrome de Lynch. Por ejemplo, las mutaciones del gen TP53 o el polimorfismo del gen MDM2, que codifica el regulador descendente de p53, participan en la patogénesis del cáncer de endometrio. Por lo tanto, las pruebas moleculares deben limitarse a las mujeres con antecedentes familiares o personales de cáncer previo distintivo del síndrome. En nuestro estudio, ninguna de las pacientes tenía síndrome de Lynch documentado.

Según la literatura, la mayoría de las pacientes con cánceres sincrónicos presentan síntomas característicos del cáncer de endometrio . Los síntomas más frecuentemente comunicados son sangrado vaginal anormal (42-70%), dolor en el bajo vientre (17-44%), tumor palpable en la pelvis (28-40%) y aumento de la concentración sérica de CA125 (65%) .

En nuestra serie, se observó una hemorragia vaginal anormal en 6 pacientes, un tumor palpable en la pelvis – en 5 pacientes, dolor abdominal – en 4 pacientes, pierna dolorosa – 1 paciente, pérdida de peso corporal – 2 pacientes y estreñimiento – 1 paciente. Se observó un aumento de la concentración sérica de CA125 en 6 casos.

Como se mencionó anteriormente, los cánceres sincrónicos ocurren en pacientes más jóvenes que los cánceres únicos . Oranratanaphan et al. compararon las características clínicas y patológicas, así como la supervivencia de las pacientes con cánceres sincrónicos y con cáncer de endometrio único diseminado a los ovarios. Las pacientes con cánceres sincrónicos eran más jóvenes (47 frente a 56 años). Según otros autores, la mediana de edad de las pacientes con los tumores sincrónicos era de 47 a 55 años.

En nuestra serie, el rango de edad de las pacientes era de 48 a 62 años y la mediana de edad era de 56 años. A modo de comparación, en la población de pacientes con cáncer de ovario del distrito de Lodz, la mediana de edad fue de 52 años (rango 25-79).

En el estudio de Oranratanaphan et al., las pacientes con los cánceres sincrónicos se diagnosticaron en estadios más tempranos en comparación con las pacientes con un solo cáncer. También tenían una clasificación histológica más baja. Todas las pacientes con cánceres sincrónicos tenían un estadio I de cáncer de endometrio y el 85% de ellas tenían también un estadio temprano de cáncer de ovario.

Según otros autores, los estadios de ambas neoplasias eran para el cáncer de ovario IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, y para el cáncer de útero IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . En el 56% de las pacientes, ambas neoplasias fueron diagnosticadas en el estadio I.

En nuestra serie de pacientes, el estadio fue:

• para el cáncer de ovario: IA en 2 pacientes, IC en 3 pacientes, IIA, IIB y IIIB en una sola paciente, IIIC – en 2 pacientes;

• para el cáncer de útero: IA en 3 pacientes, II en 5 pacientes, IIIB y IIIC en pacientes individuales.

En 2 pacientes, ambos cánceres fueron diagnosticados en el estadio IA. En nuestro distrito, las pacientes con cáncer de ovario único fueron diagnosticadas en los estadios: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .

El cáncer endometrioide es un tipo histológico raro de cáncer de ovario y se cree que se desarrolla en las mismas condiciones que el cáncer de endometrio. Según Signorelli et al. , en las pacientes con los cánceres sincrónicos predomina el tipo endometrioide o el tipo mixto con un componente endometrioide. Ma et al. informaron de que este tipo histológico se encontró en el 69,8% de las pacientes en el ovario. Entre el 46 y el 88% de las pacientes tenían carcinoma endometrioide tanto en el útero como en el ovario.

La endometriosis de ovario puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer de ovario endometrioide. Según algunos autores, la endometriosis de ovarios coexiste con el cáncer de ovario endometrioide en el 22-59% de las pacientes.

En nuestra serie, la histología endometrioide en el ovario se observó en 7 de 10 pacientes. Otros tipos de cáncer de ovario fueron: cistadenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso y carcinoma indiferenciado. A modo de comparación, en las pacientes con cáncer de ovario único de nuestro distrito, el tipo endometrioide se diagnosticó sólo en el 14,3% de los casos y prevaleció la histología serosa (30,7%) . Todas nuestras pacientes con cánceres sincrónicos tenían cáncer endometrioide en el endometrio.

La cirugía es obligatoria en los estadios operables de los cánceres de endometrio y ovario. La extensión óptima de la operación en el cáncer de endometrio abarca la panhisterectomía, la citología peritoneal y la linfadenectomía pélvica. En caso de metástasis abdominales, están indicadas la linfadenectomía paraaórtica, la omentectomía y la metastasectomía. Esta cirugía ampliada está siempre indicada en pacientes con cáncer de ovario operable. Hoy en día, la histerectomía laparoscópica total (HLT) con linfadenectomía suele realizarse en lugar de la laparotomía en el caso del cáncer de endometrio. Los beneficios asociados a este procedimiento son una estancia hospitalaria más corta y menos complicaciones, pero sus principales inconvenientes son una mayor duración de la cirugía y un equipo más caro.

Todavía no se han establecido directrices para el tratamiento adyuvante en pacientes con los cánceres sincrónicos. En la práctica clínica, normalmente se trata de una recopilación de directrices para el tratamiento de los respectivos cánceres. La quimioterapia está indicada en todas las pacientes con cáncer de ovario, a excepción del estadio IA/B grado 1. En pacientes con cáncer de endometrio, la quimioterapia está indicada sólo cuando el riesgo de metástasis a distancia es elevado (grado 3, tipo histológico de células claras o seroso papilar – carcinomas de tipo II, afectación del parametrio o metástasis a los ganglios linfáticos). En pacientes con cáncer de ovario, la quimioterapia estándar se basa en un compuesto de platino combinado con paclitaxel; en pacientes con cáncer de endometrio, también se recomienda la doxorrubicina. Una parte importante del tratamiento adyuvante en el cáncer de endometrio es la radioterapia, que está indicada en pacientes con estadio IA G3 o en los estadios IB-II . En las pacientes en estadios I-II con otros factores pronósticos negativos, que son tratadas con radioterapia adyuvante, a veces se considera también la quimioterapia. La radioterapia externa adyuvante es eficaz contra los fracasos pélvicos, pero desgraciadamente se asocia a una toxicidad grave, tanto temprana como tardía. La braquiterapia vaginal adyuvante es una buena herramienta para prevenir las recidivas vaginales, pero la irradiación postoperatoria no mejora la supervivencia global.

La elección del tratamiento adyuvante en la mayoría de los casos de cánceres sincrónicos depende del estadio y del grado del cáncer de ovario, ya que esta neoplasia se caracteriza por un peor pronóstico y un mayor riesgo de recidiva. En las pacientes con cáncer de útero en estadio IA, el riesgo de recidiva a los 5 años es inferior al 10%, en las pacientes con mayor grado (G2-3) o en estadio IB-IIIA se estima en un 15% . Los datos históricos muestran que en las pacientes con cáncer de ovario operadas sin quimioterapia, la tasa de supervivencia a 5 años era del 67% en el estadio I, del 24% en el estadio II y del 1% en los estadios III y IV.

El uso de la radioterapia en las pacientes con cánceres sincrónicos, que son tratadas con quimioterapia adyuvante, es controvertido. Según Maggi et al. , las pacientes con cáncer de endometrio y un alto riesgo de recaída (estadios IB-II, grado G3 o estadio III), obtuvieron el mismo beneficio respecto a la supervivencia global y la supervivencia libre de recidiva de la quimioterapia con cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida que de la radioterapia. La radioterapia retrasó las recaídas locales y la quimioterapia retrasó las metástasis, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, Susumu et al. informaron de que la quimioterapia adyuvante era más beneficiosa que la radioterapia en pacientes de alto riesgo.

Por otra parte, Hogberg et al. basándose en 2 ensayos clínicos NSGOEC-9501/EORTC-55991 y MaNGO ILIADE-III que comparaban la quimiorradioterapia adyuvante secuencial con la radioterapia en pacientes con cáncer de endometrio operable y un alto riesgo de recidiva, mostraron que el tratamiento combinado prolonga la supervivencia libre de recidiva y la supervivencia específica del cáncer, pero estos ensayos incluían pacientes con cáncer de endometrio único y la quimioterapia era diferente a la combinación de paclitaxel-carboplatino.

Según diferentes autores, el 60-80% de las pacientes con cánceres sincrónicos fueron tratadas con quimioterapia adyuvante, el 2-13% – con radioterapia, el 4-28% – con quimioterapia y radioterapia y el 2% – fueron sin tratamiento adyuvante .

Todas las pacientes de nuestra serie recibieron quimioterapia adyuvante debido al cáncer de ovario, ninguna de ellas recibió radioterapia adyuvante.

Según diferentes autores, una tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con los cánceres sincrónicos es del 71-96% . En el estudio de Oranratanaphan et al., la tasa de supervivencia libre de recidiva a 5 años y la tasa de supervivencia global de las pacientes con cánceres sincrónicos y de las pacientes con cáncer de endometrio único fueron del 64,2% frente al 41,5%, (p = 0,17) y del 92,8% frente al 48,5% (p = 0,036), respectivamente.

En nuestra serie, la mediana de seguimiento fue de 13 meses (rango: 3-53 meses). Un paciente experimentó una recaída y otro se perdió durante el seguimiento. Otras pacientes están vivas sin recaídas. A modo de comparación, en las pacientes con cáncer de ovario de nuestro distrito la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años y la tasa de supervivencia global son del 61,3% y del 48,1%, respectivamente.