DISKUZE
Zjistili jsme významnou prevalenci suprese osy HPA u dětí užívajících ICS pro léčbu astmatu (9,3 %). Ve všech případech děti dostávaly střední nebo nižší dávky ICS (rozmezí: 200 μg/den až 500 μg/den flutikasonu nebo ekvivalent). Denní dávka ICS navíc predikovala supresi osy HPA, přičemž zvýšení o 250 μg/den odpovídalo přibližně 50% zvýšení pravděpodobnosti suprese osy HPA. Důležité je, že žádné další klinické faktory nebyly schopny predikovat supresi ve zjištěných případech ve srovnání s dětmi s normální osou HPA a nebyl zjištěn statisticky významný vliv typu léku nebo délky trvání dávky. Odhadovaná prevalence astmatu u kanadských dětí se pohybuje mezi 8 a 15 %, což naznačuje, že se jedná o významný klinický problém pro lékaře léčící dětské astma (20).
Podnětem pro tento přehled literatury a následnou studii byla prezentace dítěte, z naší astmatické kliniky, na pohotovosti během interkurentního onemocnění s významnou hypoglykémií při užívání střední dávky ICS. Kanadská konsenzuální doporučení pro dětské astma z roku 2004 definovala nízkou, střední a vysokou dávku ICS ve smyslu chlorofluorouhlíkového beklometason-diproprionátu, což je lék, který již nějakou dobu není v Kanadě k dispozici pro použití (2). Novější konsenzuální pokyny v Kanadě definují kategorie dávek na základě hydrofluroalkanového (HFA) beklometason-dipropionátu (ultrajemné částice) (4). Konkrétně střední dávka pro děti ve věku 6 až 11 let je 201 μg/den až 400 μg/den HFA beklometason-diproproionátu (201 μg/den až 500 μg/den flutikasonu). Střední dávka pro děti starší 12 let je 251 μg/den až 500 μg/den HFA beklometason-dipropionátu (ekvivalent flutikasonu). Mezinárodní pokyny odrážejí tento klasifikační systém (1).
Přehledem literatury byla zjištěna jediná publikovaná studie, která měřila prevalenci suprese osy HPA u dětí léčených IKS (15). U devíti z 26 dětí (35 %) byla zjištěna suprese identifikovaná pomocí zlatého standardu metyraponového testu. Na rozdíl od této studie bylo studováno pouze užívání budesonidu a nebyl zjištěn vliv aktuální dávky ICS. Stejně tak kumulativní dávka ICS nebyla prediktivní pro supresi osy HPA, ale byla zjištěna statisticky významná v kombinaci s dávkou nosních steroidů/m2. Přestože jsme nezjistili vliv souběžného užívání nosních steroidů, jedná se o důležitý faktor při zvažování celkové dávky steroidů u dětí s astmatem. Navíc jsme zjistili o něco nižší prevalenci (9,3 %) v celé škále typů IKS a k získání přesnějšího odhadu jsou zapotřebí rozsáhlejší studie. Možná není překvapivé, že jsme nezjistili supresi u dětí užívajících budesonid, protože ho v našem vzorku užívaly pouze čtyři děti.
Dostupnou literaturu o použití bazálních testů funkce nadledvin a dynamických testů funkce osy HPA obsáhle zhodnotil Zöllner (16). Bazální testy funkce nadledvin (včetně plazmatického, slinného a močového kortizolu) nejsou schopny identifikovat děti, které nemohou adekvátně reagovat na stres, ale lze je použít při screeningu. Z dostupných dynamických testů funkce osy HPA lze za zlatý standard považovat metyraponový test a inzulinový toleranční test (16). První z nich však není na většině míst dostupný a druhý se používá zřídka kvůli zprávám o úmrtích v důsledku testování (21). Inzulinový toleranční test je navíc kontraindikován u pacientů s epilepsií a srdečním onemocněním a u dětí mladších pěti let (22). Stimulační test ACTH je vhodnou alternativou testu funkční kapacity nadledvin. Důležité je, že konvenční dávka 250 μg je považována za suprafyziologickou (7) a mohla by vést k falešně negativním výsledkům. Proto byl zvolen test s nízkou dávkou, který může být citlivější při odhalování mírné nebo rozvíjející se suprese osy HPA (23).
Po zahájení studie byl v malé (n=26) pilotní studii identifikován ranní test ACTH v séru jako potenciální screeningový test suprese osy HPA (24). ACTH má však krátký poločas, který vyžaduje přísný protokol testování. Autoři připouštějí, že by bylo užitečné pouze ve velkých centrech se zařízeními na místě, která jsou obeznámena s protokoly o odběru a zpracování vzorků. Ačkoli ranní hladina kortizolu v séru nebyla doporučena pro účely screeningu, slabě koreluje se supresí osy HPA zjištěnou zlatým standardem metyraponového testu (r=0,33, P=0,10)(24). Test ranního kortizolu v séru je pro většinu lékařů v Kanadě snadno dostupný. Specificita testu je vysoká (blíží se 100 % při použití hraniční hodnoty 83 nmol/l); senzitivita je však nízká (přibližně 60 %) a výsledky podléhají fyziologickým i patologickým odchylkám (14,16). K identifikaci dětí s potenciální supresí osy HPA jsme použili ranní hladinu kortizolu v séru a z tohoto důvodu jsme mohli přehlédnout děti se supresí. Stimulační test s nízkou dávkou ACTH je vhodným doplňkovým testem ke screeningovým testům na supresi. Je také dostupný ve většině dětských astmatických center v Kanadě a má vysokou citlivost pro detekci suprese osy HPA (přibližně 90 %) (14). Důležité je, že specificita tohoto testu se v literatuře liší; 58 % v jedné nedávné studii (25) až přibližně 90 % (14) a nelze vyloučit možnost falešně pozitivních výsledků. Bez ohledu na to měření ranní hladiny kortizolu v séru zvyšuje u pacientů předběžnou pravděpodobnost a oba testy dohromady představují praktický přístup.
Další literární studie provedla průzkum u pediatrů a endokrinologů ve Spojeném království, kteří zaznamenávali případy adrenální krize (12). Autoři uvádějí 4,7% výskyt adrenální krize potvrzené dynamickým testováním osy HPA. Na rozdíl od této studie byly případy spojeny s vysokými dávkami IKS (od 500 μg/den do 2000 μg/den flutikasonu nebo ekvivalentní dávky). Současná evropská doporučení doporučují vyšetřovat děti, které dostávají ≥ 400 μg/den flutikasonu nebo ekvivalentní dávky (26). Novější severoamerické pokyny doporučují zvážit screening u dětí, které dostávají ≥ 500 μg/den flutikasonu, s jakýmikoliv příznaky bez ohledu na dávku ICS, užívajících perorální kortikosteroid déle než dva po sobě jdoucí týdny, dětí, které dostávaly vícekrát perorální steroidy po dobu delší než tři týdny v předchozích šesti měsících, a dětí užívajících vysoké dávky ICS (14). Výsledky této studie podporují tato doporučení a přidávají úvahu o screeningu těch, kteří užívají střední dávky bez ohledu na symptomy.
Mělo by být vyvinuto veškeré úsilí ke snížení dávky ICS na nejnižší účinnou dávku, kterou lze dosáhnout kontroly symptomů astmatu. Použití kombinovaného dlouhodobě působícího beta-agonisty s ICS nebylo v této studii spojeno s výskytem suprese osy HPA a je možné, že při jeho současném použití lze dosáhnout nižší účinné dávky. Jako počáteční dávky by se měly používat nízké dávky ICS a současná kanadská doporučení podporují spíše použití přídatné léčby než zvyšování dávky ICS nad 250 μg/den flutikasonu nebo jeho ekvivalentu a rozhodně nad 500 μg/den (4). Navíc jsme u flutikasonu zjistili nesignifikantní trend k supresi osy HPA. Toto zjištění je znepokojivé vzhledem k vysokému procentu používání flutikasonu v praxi a může být způsobeno zvýšenou lipofilitou a velkou velikostí částic tohoto léčiva ve srovnání s jinými dostupnými látkami (27,28). Toto zjištění je třeba prozkoumat v budoucích rozsáhlejších studiích.
Předchozí kazuistika identifikovala čtyři děti se supresí nadledvin sekundární k flutikasonu ICS, která se zlepšila po přechodu na ciclesonid (29). Z tohoto důvodu byl v této situaci doporučen ciclesonid (14,29). Ačkoli zprávy o nežádoucích účincích ciclesonidu v současné literatuře chybí, u dvou dětí v naší studii byla zjištěna suprese osy HPA při užívání ciclesonidu, což představuje první popsané případy. Ačkoli tedy může být ciclesonid v reakci na supresi osy HPA prospěšný, je pravděpodobně zapotřebí dalšího výzkumu jeho přesné role v léčbě.
Předkládaná studie měla několik omezení. Za prvé, ačkoli byla zaznamenána délka podávání dávky ICS, nebyla známa celková délka léčby ICS od stanovení diagnózy. Proto mohl být v našem vzorku přítomen kumulativní účinek užívání ICS navzdory našim kritériím pro zařazení (nejméně tři měsíce stabilního dávkování a absence perorálního užívání steroidů v předchozích třech měsících). Přestože užívání perorálních steroidů může mít dlouhodobý vliv na osu HPA (až jeden rok) (30), toto vylučovací kritérium nebylo použito, protože by omezilo velikost vzorku a prodloužilo by dobu náboru této studie. Tento faktor byl však zkoumán po ukončení studie (tabulka 3). Za druhé, závažnost astmatu nebyla měřena u každého pacienta. Předchozí audit našeho centra však zjistil, že většina dětí měla „středně těžké perzistující“ astma (1,17). Navíc 96 % pacientů v auditu bylo léčeno podle zavedených pokynů zveřejněných Globální iniciativou pro astma (GINA) (1), což svědčí o celkově dobrém dodržování pokynů v centru. Výsledky tedy nejvíce odrážejí situaci v centru, které je určeno pouze pro sekundární pacienty, včetně pacientů s astmatem dříve nezvládnutelným nebo obtížně zvládnutelným rodinnými lékaři. Za třetí, test ranní hladiny kortizolu v séru má nízkou citlivost a normální hodnoty nevylučují supresi osy HPA. Proto může být prevalence konzervativním odhadem, protože větší počet dětí může mít abnormální stimulační testy ACTH, a přesto mít ranní hladiny kortizolu v séru v normálním rozmezí. Budoucí rozsáhlejší studie by se měly pokusit o dynamické testování osy HPA u všech účastníků studie.
.