DISCUSSION
Vi identifierade en signifikant prevalens av HPA-axel-suppression hos barn som fick ICS för behandling av astma (9,3 %). I samtliga fall fick barnen medelstora doser eller mindre av ICS (intervall: 200 μg/dag till 500 μg/dag flutikason eller motsvarande). Dessutom var den dagliga ICS-dosen förutsägande för HPA-axelundertryckning, där en ökning med 250 μg/dag motsvarade ungefär en 50-procentig ökning av oddsen för HPA-axelundertryckning. Det är viktigt att notera att inga andra kliniska faktorer kunde förutsäga suppression i de identifierade fallen jämfört med barn med normal HPA-axel, och det fanns ingen statistiskt signifikant effekt av läkemedelstyp eller doseringslängd. Den uppskattade prevalensen av astma hos kanadensiska barn är mellan 8 och 15 %, vilket tyder på att detta är en viktig klinisk fråga för läkare som behandlar astma hos barn (20).
Drivkraften för denna litteraturgenomgång och efterföljande studie var presentationen av ett barn, från vår astmaklinik, till akutmottagningen under en interkursiv sjukdom med signifikant hypoglykemi samtidigt som det stod på en medelhög dos av ICS. I de kanadensiska konsensusriktlinjerna för pediatrisk astma från 2004 definierades låg-, medel- och högdos ICS i termer av klorfluorkarbonbeclometasondipropionat, ett läkemedel som inte har varit tillgängligt för användning i Kanada på ett tag (2). Nyare konsensusriktlinjer i Kanada definierar doskategorier baserade på hydrofluroalkan (HFA) beklometasondipropionat (ultrafina partiklar) (4). Specifikt är en medeldos för barn i åldern 6-11 år 201 μg/dag till 400 μg/dag av HFA beklometasondipropionat (201 μg/dag till 500 μg/dag flutikason). En medeldos för barn över 12 år är 251 μg/dag till 500 μg/dag av HFA belkometasondipropionat (motsvarande för flutikason). Internationella riktlinjer återspeglar detta klassificeringssystem (1).
En genomgång av litteraturen identifierade en enda publicerad studie som mätte prevalensen av HPA-axelsuppression hos barn som behandlas med ICS (15). Nio av 26 barn (35 %) visade sig ha suppression som identifierades med hjälp av metyrapontest enligt guldstandard. Till skillnad från den aktuella studien studerades endast användningen av budesonid och ingen effekt av den aktuella ICS-dosen hittades. På samma sätt var den kumulativa ICS-dosen inte förutsägande för suppression av HPA-axeln, men den visade sig vara statistiskt signifikant när den kombinerades med dosen nasal steroid/m2. Även om vi inte hittade någon effekt av samtidig användning av nasala steroider är det en viktig faktor när man överväger den totala steroiddosen hos barn med astma. Dessutom identifierade vi en något lägre prevalens (9,3 %) över en rad olika ICS-typer, och större studier behövs för att få en mer exakt uppskattning. Det är kanske inte förvånande att vi inte hittade suppression hos barn som använde budesonid, eftersom endast fyra barn i vårt urval tog det.
Den tillgängliga litteraturen om användningen av basala binjurefunktionstester och dynamiska funktionstester för HPA-axeln har granskats utförligt av Zöllner (16). Basala tester av binjurefunktionen (inklusive plasma-, saliv- och urinkortisol) kan inte identifiera barn som inte kan reagera adekvat på stress, men kan användas vid screening. Av de tillgängliga dynamiska testerna av HPA-axelns funktion kan metyrapontestet och insulintoleranstestet betraktas som guldstandarder (16). Det förstnämnda testet är dock inte tillgängligt på de flesta orter och det sistnämnda används sällan på grund av rapporter om dödsfall till följd av testet (21). Dessutom är insulintoleranstestet kontraindicerat hos patienter med epilepsi och hjärtsjukdomar samt hos barn under fem år (22). ACTH-stimuleringstestet är ett bra alternativt test av binjurarnas funktionsförmåga. Viktigt är att den konventionella dosen på 250 μg anses vara suprafysiologisk (7) och kan leda till falskt negativa resultat. Därför valdes testet med låg dos, som kan vara känsligare när det gäller att upptäcka mild eller evolverande HPA-axelsuppression (23).
När studien påbörjades identifierades i en liten (n=26) pilotstudie ACTH-testning i serum på morgonen som ett potentiellt screeningtest för HPA-axelsuppression (24). ACTH har dock en kort halveringstid som kräver ett strikt protokoll för testning. Författarna medger att det endast skulle vara användbart vid stora centra med anläggningar på plats som är bekanta med provtagnings- och behandlingsprotokollen. Även om kortisolnivån i serum på morgonen inte rekommenderades i screeningssyfte, är den svagt korrelerad med HPA-axelns undertryckning som påvisas genom guldstandardtestning med metyrapon (r = 0,33, P = 0,10) (24). Kortisoltestet i serum på morgonen är lättillgängligt för de flesta kliniker i Kanada. Testets specificitet är hög (närmar sig 100 % när ett gränsvärde på 83 nmol/L används), men sensitiviteten är dålig (cirka 60 %) och resultaten är föremål för både fysiologiska och patologiska variationer (14,16). Vi använde kortisolnivån i serum på morgonen för att identifiera barn med potentiell suppression av HPA-axeln och kan av denna anledning ha missat barn med suppression. Lågdos ACTH-stimuleringstestet är ett lämpligt uppföljningstest till screeningtest för suppression. Det finns också tillgängligt vid de flesta pediatriska astmacentra i Kanada och har en hög känslighet för att upptäcka HPA-axelns suppression (cirka 90 %) (14). Viktigt är att testets specificitet varierar i litteraturen; 58 % i en nyligen genomförd studie (25) till cirka 90 % (14), och möjligheten till falskt positiva resultat kan inte uteslutas. Oavsett detta höjer mätning av serumkortisolnivåer på morgonen sannolikheten före testet hos patienterna, och tillsammans utgör båda testerna ett praktiskt tillvägagångssätt.
En annan studie i litteraturen undersökte barnläkare och endokrinologer i Storbritannien som registrerade fall av binjurakris (12). Författarna rapporterade en förekomstfrekvens på 4,7 % av binjurekris som bekräftats genom dynamisk testning av HPA-axeln. Till skillnad från den aktuella studien var fallen förknippade med höga doser ICS (från 500 μg/dag till 2000 μg/dag flutikason eller dosekvivalenter). I nuvarande europeiska riktlinjer rekommenderas screening av barn som får ≥400 μg/dag flutikason eller motsvarande (26). En nyare nordamerikansk riktlinje rekommenderar att screening övervägs hos barn som får ≥500 μg/dag flutikason, med alla symtom oavsett ICS-dos, som står på orala kortikosteroider längre än två veckor i följd, barn som har fått flera kurer av orala steroider i mer än tre veckor under de senaste sex månaderna och barn som står på högdos-ICS (14). Resultaten av den aktuella studien stöder dessa riktlinjer och lägger till övervägandet att screena de som står på medelhöga doser oavsett symtom.
Alla ansträngningar bör göras för att minska ICS-dosen till den lägsta effektiva dosen som kan uppnå kontroll av astmasymtomen. Användningen av en kombinerad långverkande beta-agonist med ICS var inte förknippad med förekomsten av HPA-axelsuppression i den aktuella studien, och det är möjligt att en lägre effektiv dos skulle kunna uppnås med dess samtidiga användning. Lågdoserade ICS bör användas som startdoser, och aktuella kanadensiska riktlinjer stöder användningen av tilläggsbehandling snarare än att öka dosen ICS över 250 μg/dag flutikason eller motsvarande och definitivt över 500 μg/dag (4). Dessutom fann vi en icke-signifikant trend med flutikason mot HPA-axelns suppression. Detta resultat är oroande med tanke på den höga andelen flutikasonanvändning i praktiken och kan bero på läkemedlets ökade lipofiliitet och stora partikelstorlek jämfört med andra tillgängliga föreningar (27,28). Detta fynd måste undersökas i framtida, större studier.
En tidigare fallrapport identifierade fyra barn med binjuresuppression sekundärt till flutikason ICS, som förbättrades vid byte till ciklesonid (29). Av denna anledning har ciklesonid rekommenderats i denna situation (14,29). Även om rapporter om biverkningar av ciklesonid saknas i den aktuella litteraturen, konstaterades två barn i vår studie ha HPA-axelsuppression med ciklesonid, vilket utgör de första beskrivna fallen. Även om ciklesonid kan vara fördelaktigt som svar på HPA-axelsuppression behövs det därför sannolikt mer forskning om dess exakta roll i behandlingen.
Denna studie hade flera begränsningar. För det första, även om doseringslängden av ICS registrerades, var den totala längden av ICS-behandling sedan diagnosen inte känd. Därför kan en kumulativ effekt av ICS-användning finnas i vårt urval trots våra inklusionskriterier (minst tre månaders stabil dosering och avsaknad av användning av orala steroider under de föregående tre månaderna). Även om användning av orala steroider kan ha bestående effekter på HPA-axeln (upp till ett år) (30) tillämpades inte detta uteslutningskriterium eftersom det skulle begränsa urvalsstorleken och skulle ha förlängt rekryteringsperioden för den aktuella studien. Denna faktor undersöktes dock när studien avslutades (tabell 3). För det andra mättes inte astmans svårighetsgrad hos varje patient. Vid en tidigare granskning av vårt centrum konstaterades dock att majoriteten av barnen hade en ”måttligt ihållande” astmasvårighetsgrad (1,17). Dessutom behandlades 96 % av patienterna i revisionen i enlighet med de fastställda riktlinjer som publicerats av Global Initiative for Asthma (GINA) (1), vilket tyder på god övergripande följsamhet vid centret. Därför återspeglar resultaten mest av allt ett sekundärt centrum som endast hänvisar patienter med astma som tidigare inte kunde hanteras eller var svåra att hantera av husläkare. För det tredje har testet av serumkortisolnivån på morgonen dålig känslighet och normala värden utesluter inte att HPA-axeln är undertryckt. Prevalensen kan därför vara en konservativ uppskattning eftersom ett större antal barn kan ha onormala ACTH-stimuleringstester men ändå ha serumkortisolnivåer på morgonen inom det normala intervallet. I framtida, större studier bör man försöka göra dynamiska tester av HPA-axeln på alla studiedeltagare.