DISCUSSION
我々は、喘息の治療でICSを服用中の小児のHPA軸抑制の有病率を明らかにしました（9.3％）。 すべての症例において，小児は中用量以下のICS（範囲：フルチカゾン200μg/日～500μg/日または同等量）を投与されていた。 さらに、1日のICS投与量はHPA軸抑制の予測因子であり、250μg/dayの増加は、HPA軸抑制の確率を約50％増加させることに相当しました。 重要なことは、HPA軸が正常な小児と比較して、他の臨床因子は抑制を予測することができず、薬剤の種類や投与期間による統計的な有意差も認められなかったことです。 カナダの小児における喘息の推定有病率は8％～15％であり、これは小児喘息を治療する医師にとって重要な臨床的問題であることを示している（20）
この文献レビューとその後の研究のきっかけは、我々の喘息クリニックから、中用量のICS投与中に著しい低血糖を起こして併発して救急室に運ばれた子どもの診察である。 2004年のCanadian Consensus Guidelines for Pediatric Asthmaでは、低用量、中用量、高用量のICSをクロロフルオロカーボンのベクロメタゾンジプロプリオネートで定義したが、この薬はカナダではしばらく使用されていない（2）。 最近のカナダにおけるコンセンサスガイドラインでは、ハイドロフルオロアルカン（HFA）ベクロメタゾンジプロピオネート（超微粒子）に基づく投与量カテゴリーが定義されています（4）。 具体的には、6歳から11歳の小児の中用量は、HFAベクロメタゾンジプロピオネートの201μg/日〜400μg/日（フルチカゾンは201μg/日〜500μg/日）である。 12歳以上の小児の中用量は、HFAベルコメタゾンジプロピオン酸塩251μg/日〜500μg/日（フルチカゾンと同等）である。 国際的なガイドラインはこの分類システムを反映している(1)。
文献のレビューでは、ICSで治療中の小児におけるHPA軸抑制の有病率を測定した1件の発表研究が特定された(15)。 26人の子どものうち9人(35%)が、ゴールドスタンダードのメチラポン検査で確認された抑制を有していることが判明した。 今回の研究とは異なり、ブデソニドの使用のみが調査され、現在のICSの用量の影響は見られなかった。 同様に、累積ICS用量はHPA軸抑制の予測因子ではなかったが、鼻ステロイド用量/m2と組み合わせると、統計的に有意であることがわかった。 鼻腔用ステロイドの併用による効果は見出せなかったが、喘息児の総ステロイド量を考慮する際には重要な要素である。 さらに、我々は、ICSの種類の範囲において、わずかに低い有病率（9.3％）を確認し、より正確な推定を得るために、より大規模な研究が必要である。 ブデソニドを使用している小児で抑制を見つけられなかったのは、おそらく驚くべきことではなく、我々のサンプルでは4人の小児のみがブデソニドを服用していたからである。 副腎機能の基礎検査（血漿、唾液、尿中コルチゾールを含む）は、ストレスに十分に反応できない子供を特定することはできないが、スクリーニングに使用することは可能である。 HPA軸機能の利用可能な動的検査のうち、メチラポンテストとインスリン負荷試験は、ゴールドスタンダードとみなすことができる(16)。 しかし、前者はほとんどの地域で入手できず、後者は検査に起因する死亡の報告があるため、ほとんど使用されていない(21)。 さらに、インスリン負荷試験は、てんかんや心臓病の患者、5歳未満の小児には禁忌とされている(22)。 ACTH刺激試験は、副腎の機能的能力の代替試験として有効である。 重要なことは、従来の250μgという用量は、超生理的と考えられ(7)、偽陰性をもたらす可能性があることである。 そのため、軽度あるいは進行中のHPA軸抑制の検出においてより感度の高い低用量検査を選択した(23)。
研究開始後、小規模（n=26）のパイロット研究で、朝の血清ACTH検査がHPA軸抑制のスクリーニング検査となる可能性があることが明らかになった(24)。 しかし，ACTHは半減期が短いため，検査には厳密なプロトコルが必要である。 著者らは、サンプリングと処理のプロトコルに精通した施設内にある大規模なセンターでのみ有用であろうと認めている。 朝の血清コルチゾール値はスクリーニング目的には推奨されないが、ゴールドスタンダードのメチラポン検査で検出されるHPA軸抑制と弱い相関がある（r=0.33、P=0.10）(24)。 朝の血清コルチゾール検査は、カナダではほとんどの臨床医が容易に利用できる。 この検査の特異度は高く（カットオフ値83nmol/Lを用いると100％に近い）、しかし感度は悪く（約60％）、結果は生理学的および病理学的変動の影響を受ける(14,16)。 我々はHPA軸抑制の可能性のある小児を同定するために朝の血清コルチゾール値を用いたが、そのために抑制のある小児を見落とした可能性がある。 低用量ACTH刺激試験は、抑制のスクリーニング検査のフォローアップ検査として適切である。 また、カナダのほとんどの小児喘息センターで利用でき、HPA軸抑制を検出する感度が高い（約90％）(14)。 重要なのは、この検査の特異度が文献によって異なることで、ある最近の研究では58％（25）、約90％（14）であり、偽陽性の可能性を排除することはできないことである。 それにもかかわらず、朝の血清コルチゾールレベルを測定することで、患者の検査前確率が高まり、両方の検査を組み合わせることで、実用的なアプローチとなる。
文献上の別の研究では、イギリスの小児科医と内分泌学者を対象に、副腎クリーゼの症例を記録した調査を実施している(12)。 著者らは、HPA軸の動的検査で確認された副腎クリーゼの発生率は4.7％であると報告した。 本研究とは異なり、症例はICSの高用量（フルチカゾン500μg/日〜2000μg/日または用量相当）に関連していた。 現在のヨーロッパのガイドラインでは、400μg/day以上のフルチカゾンまたはその等量の投与を受けている小児のスクリーニングを推奨している(26)。 より新しい北米のガイドラインでは、フルチカゾン500μg/日以上の投与を受けている小児、ICSの用量にかかわらず何らかの症状がある小児、2週間以上連続して経口コルチコステロイドを使用している小児、過去6ヶ月間に3週間以上経口ステロイドを複数回投与されている小児、高用量のICS投与小児にスクリーニングを検討することが推奨されている(14)。 本研究の結果は、これらのガイドラインを支持し、症状に関係なく中用量でスクリーニングすることを追加した。
喘息の症状コントロールを達成できる最低有効量までICSの投与量を減らす努力をする必要がある。 ICSに長時間作用型β作動薬を併用することは、本研究ではHPA軸抑制の発生と関連しておらず、併用することでより低い有効量を達成できる可能性がある。 低用量のICSを開始用量として使用すべきであり、現在のカナダのガイドラインでは、フルチカゾン250μg/日または同等量以上、確実に500μg/日以上のICSの増量ではなく、アドオン療法の使用が支持されている（4）。 さらに、フルチカゾンでは、HPA軸抑制の有意でない傾向が見られた。 この知見は、実際にフルチカゾンが高い割合で使用されていることに照らして憂慮すべきものであり、この薬剤が他の利用可能な化合物と比較して親油性が高く、粒子サイズが大きいことに起因すると思われる（27,28）。
以前の症例報告では、フルチカゾンICSに続発する副腎抑制を持つ4人の小児が確認され、シクレソニドに切り替えると改善された(29)。 このため、シクレソニドはこのような状況で推奨されている（14,29）。 シクレソニドによる副作用の報告は現在のところないが、本研究では2名の小児にシクレソニドによるHPA軸抑制が認められ、初めて報告された症例となった。 したがって、シクレソニドはHPA軸抑制に対して有益であると考えられるが、治療における正確な役割についてはさらなる研究が必要であると思われる。 まず、ICSの投与期間は記録されたが、診断以来のICS治療の総期間は不明であった。 そのため，本研究の対象基準（少なくとも3か月間の安定投与と，過去3か月間の経口ステロイドの使用がないこと）にもかかわらず，ICS使用の累積効果がサンプルに存在する可能性があった。 経口ステロイドの使用は、HPA軸に持続的な影響（最大1年）を与える可能性があるが（30）、この除外基準は、サンプルサイズを制限し、本研究の募集期間を延長することになるため、適用されなかった。 しかし、この要因は、研究終了時に調査された（表3）。 第二に、各患者の喘息重症度は測定されなかった。 しかし、当センターの過去の監査では、大多数の小児の喘息重症度が「中等度の持続性」であることが確認されている（1,17）。 さらに、監査に参加した患者の96％がGlobal Initiative for Asthma（GINA）（1）が発表した確立されたガイドラインに従って治療を受けており、当センターの全体的なアドヒアランスが良好であることが示された。 したがって、この結果は、以前は家庭医が管理できなかった、あるいは管理が困難であった喘息患者を含む二次紹介のみのセンターを最も反映しているといえる。 第三に、朝の血清コルチゾールレベルテストは感度が悪く、正常値ではHPA軸抑制を否定できない。 したがって、ACTH刺激テストに異常があっても、朝の血清コルチゾール値が正常範囲にある小児がもっと多く存在する可能性があるため、有病率は保守的な推定値であると思われる。 今後の大規模な研究では、研究参加者全員に対してHPA軸の動的検査を試みるべきである
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