DISCUȚII
Am identificat o prevalență semnificativă a suprimării axei HPA la copiii care iau ICS pentru tratamentul astmului (9,3%). În toate cazurile, copiii primeau doze medii sau mai mici de ICS (interval: 200 μg/zi până la 500 μg/zi de fluticasonă sau echivalent). În plus, doza zilnică de ICS a fost predictivă pentru suprimarea axei HPA, o creștere de 250 μg/zi echivalând, aproximativ, cu o creștere de 50% a șanselor de suprimare a axei HPA. Este important faptul că niciun alt factor clinic nu a putut prezice suprimarea în cazurile identificate, comparativ cu copiii cu o axă HPA normală, și nu a existat niciun efect statistic semnificativ al tipului de medicament sau al duratei dozei. Prevalența estimată a astmului la copiii canadieni este cuprinsă între 8% și 15%, ceea ce indică faptul că aceasta este o problemă clinică semnificativă pentru medicii care tratează astmul infantil (20).
Impulsul pentru această trecere în revistă a literaturii și studiul ulterior a fost prezentarea unui copil, de la clinica noastră de astm, la camera de urgență în timpul unei boli intercurente cu hipoglicemie semnificativă în timp ce primea o doză medie de ICS. Liniile directoare canadiene de consens pentru astm pediatric din 2004 au definit doza mică, medie și mare de ICS în termeni de clorofluorocarbon beclometazonă diproprionat, un medicament care nu mai este disponibil pentru utilizare în Canada de ceva timp (2). Liniile directoare de consens mai recente din Canada definesc categoriile de doze pe baza hidrofluroalcanului (HFA) beclometazonă dipropionat (particule ultrafine) (4). Mai exact, o doză medie pentru copiii cu vârsta cuprinsă între șase și 11 ani este de 201 μg/zi până la 400 μg/zi de HFA beclometazonă dipropionat de HFA (201 μg/zi până la 500 μg/zi fluticasonă). O doză medie pentru copiii cu vârsta mai mare de 12 ani este de 251 μg/zi până la 500 μg/zi de HFA belcomethasone dipropionat (echivalent pentru fluticason). Orientările internaționale reflectă acest sistem de clasificare (1).
O analiză a literaturii de specialitate a identificat un singur studiu publicat care a măsurat prevalența suprimării axei HPA la copiii tratați cu ICS (15). S-a constatat că nouă din 26 de copii (35 %) aveau supresie, așa cum a fost identificată prin testul standard de aur cu metiraponă. Spre deosebire de studiul actual, a fost studiată doar utilizarea budesonidei și nu s-a constatat niciun efect al dozei curente de ICS. În mod similar, doza cumulativă de ICS nu a fost predictivă pentru suprimarea axei HPA, dar s-a constatat că a fost semnificativă din punct de vedere statistic atunci când a fost combinată cu doza de steroizi nazali/m2. Deși nu am reușit să găsim un efect al utilizării concomitente a steroizilor nazali, acesta este un factor important atunci când se ia în considerare doza totală de steroizi la copiii cu astm. În plus, am identificat o prevalență ușor mai mică (9,3%) pe o gamă de tipuri de ICS și sunt necesare studii mai mari pentru a obține o estimare mai precisă. Poate că nu este surprinzător faptul că nu am reușit să găsim supresie la copiii care utilizează budesonidă, deoarece doar patru copii din eșantionul nostru o luau.
Literatura disponibilă privind utilizarea testelor funcționale bazale ale suprarenalelor și a testelor funcționale dinamice ale axei HPA a fost analizată pe larg de Zöllner (16). Testele bazale ale funcției suprarenale (inclusiv cortizolul plasmatic, salivar și urinar) nu sunt în măsură să identifice copiii care nu pot răspunde în mod adecvat la stres, dar pot fi utilizate în screening. Dintre testele dinamice disponibile ale funcției axei HPA, testul cu metiraponă și testul de toleranță la insulină pot fi considerate standarde de aur (16). Cu toate acestea, primul nu este disponibil în majoritatea localităților, iar cel de-al doilea este rar utilizat din cauza rapoartelor de deces rezultate în urma testării (21). Mai mult, testul de toleranță la insulină este contraindicat la pacienții cu epilepsie și boli cardiace, precum și la copiii cu vârsta mai mică de cinci ani (22). Testul de stimulare cu ACTH este o bună alternativă de testare a capacității funcționale suprarenale. Este important de menționat faptul că doza convențională de 250 μg este considerată suprafiziologică (7) și ar putea duce la rezultate fals-negative. Prin urmare, a fost ales testul cu doză mică, care poate fi mai sensibil în detectarea supresiei ușoare sau în evoluție a axei HPA (23).
După începerea studiului, un studiu pilot de mici dimensiuni (n=26) a identificat testul matinal de ACTH seric ca fiind un potențial test de screening pentru supresia axei HPA (24). Cu toate acestea, ACTH are un timp de înjumătățire scurt care necesită un protocol strict pentru testare. Autorii recunosc că ar fi util doar în centrele mari cu facilități la fața locului, familiarizate cu protocoalele de prelevare și prelucrare. Deși nivelul de cortizol seric matinal nu a fost recomandat în scopuri de screening, acesta este slab corelat cu supresia axei HPA detectată prin testul standard de aur cu metiraponă (r=0,33, P=0,10)(24). Testul cortizolului seric de dimineață este ușor accesibil majorității clinicienilor din Canada. Specificitatea testului este ridicată (apropiindu-se de 100 % atunci când se utilizează o valoare limită de 83 nmol/L); cu toate acestea, sensibilitatea este slabă (aproximativ 60 %), iar rezultatele sunt supuse atât variațiilor fiziologice, cât și celor patologice (14,16). Am utilizat nivelul de cortizol seric matinal pentru a identifica copiii cu potențială supresie a axei HPA și, din acest motiv, este posibil să fi ratat copii cu supresie. Testul de stimulare cu doze mici de ACTH este un test de urmărire adecvat pentru testele de screening pentru supresie. Acesta este, de asemenea, disponibil în majoritatea centrelor de astm pediatric din Canada și are o sensibilitate ridicată pentru detectarea supresiei axei HPA (aproximativ 90%) (14). Este important de menționat că specificitatea acestui test variază în literatura de specialitate; de la 58% într-un studiu recent (25) până la aproximativ 90% (14), iar posibilitatea apariției unor rezultate fals-pozitive nu poate fi exclusă. Indiferent, măsurarea nivelurilor de cortizol seric matinal crește probabilitatea pretest la pacienți și, combinate, ambele teste reprezintă o abordare practică.
Un alt studiu din literatura de specialitate a chestionat pediatrii și endocrinologii din Regatul Unit care au înregistrat cazuri de criză suprarenală (12). Autorii au raportat o rată de apariție de 4,7% a crizelor suprarenale confirmate prin testarea dinamică a axei HPA. Spre deosebire de studiul actual, cazurile au fost asociate cu doze mari de CSI (de la 500 μg/zi la 2000 μg/zi de fluticasonă sau echivalent doză). Orientările europene actuale recomandă depistarea copiilor care primesc ≥400 μg/zi de fluticasonă sau echivalent (26). Un ghid nord-american mai recent recomandă ca screeningul să fie luat în considerare la copiii care primesc ≥500 μg/zi de fluticasonă, cu orice simptome, indiferent de doza de ICS, care iau corticosteroizi orali mai mult de două săptămâni consecutive, la copiii care au primit mai multe cure de steroizi orali timp de mai mult de trei săptămâni în ultimele șase luni și la copiii care iau ICS în doze mari (14). Rezultatele studiului de față susțin aceste orientări și adaugă luarea în considerare a depistării celor care primesc doze medii, indiferent de simptome.
Ar trebui depuse toate eforturile pentru a reduce doza de ICS la cea mai mică doză eficientă care poate obține controlul simptomelor de astm. Utilizarea unui beta-agonist cu durată lungă de acțiune combinat cu ICS nu a fost asociată cu apariția supresiei axei HPA în studiul de față și este posibil ca o doză eficientă mai mică să poată fi obținută cu utilizarea sa concomitentă. Ca doze inițiale ar trebui să se utilizeze CSI cu doze mici, iar orientările canadiene actuale susțin utilizarea unei terapii de completare mai degrabă decât creșterea dozei de CSI peste 250 μg/zi de fluticazonă sau echivalent și cu siguranță peste 500 μg/zi (4). În plus, am constatat o tendință nesemnificativă cu fluticasona spre suprimarea axei HPA. Această constatare este îngrijorătoare având în vedere procentul ridicat de utilizare a fluticasonei în practică și se poate datora lipofilicității crescute a medicamentului și dimensiunii mari a particulelor în comparație cu alți compuși disponibili (27,28). Această constatare trebuie investigată în cadrul unor studii viitoare, mai mari.
Un raport de caz anterior a identificat patru copii cu supresie suprarenală secundară fluticasonei ICS, care s-a ameliorat la trecerea la ciclesonidă (29). Din acest motiv, ciclesonida a fost recomandată în această situație (14,29). Deși rapoartele privind efectele secundare ale ciclesonidei sunt absente din literatura de specialitate actuală, s-a constatat că doi copii din studiul nostru au prezentat supresie a axei HPA cu ciclesonidă, reprezentând primele cazuri descrise. Prin urmare, deși ciclesonida poate fi benefică ca răspuns la suprimarea axei HPA, este probabil că sunt necesare mai multe cercetări cu privire la rolul său exact în tratament.
Studiul de față a avut mai multe limitări. În primul rând, deși a fost înregistrată durata dozei de ICS, nu a fost cunoscută durata totală a tratamentului cu ICS de la diagnosticare. Prin urmare, un efect cumulativ al utilizării ICS ar putea fi prezent în eșantionul nostru, în ciuda criteriilor noastre de includere (cel puțin trei luni de dozare stabilă și absența utilizării steroizilor orali în cele trei luni anterioare). Deși utilizarea steroizilor orali poate avea efecte de durată asupra axei HPA (până la un an) (30), acest criteriu de excludere nu a fost aplicat, deoarece ar fi limitat dimensiunea eșantionului și ar fi prelungit perioada de recrutare a prezentului studiu. Cu toate acestea, acest factor a fost investigat la finalizarea studiului (tabelul 3). În al doilea rând, severitatea astmului nu a fost măsurată la fiecare pacient. Cu toate acestea, un audit anterior al centrului nostru a identificat faptul că majoritatea copiilor aveau o severitate a astmului „moderat persistent” (1,17). Mai mult, 96% dintre pacienții din cadrul auditului au fost tratați conform ghidurilor stabilite publicate de Inițiativa Globală pentru Astm (GINA) (1), ceea ce indică o bună aderență generală în cadrul centrului. Prin urmare, rezultatele reflectă în cea mai mare măsură un centru secundar de trimitere exclusivă, incluzând pacienți cu astm care anterior nu puteau fi gestionați sau erau dificil de gestionat de către medicii de familie. În al treilea rând, testul nivelului de cortizol seric de dimineață are o sensibilitate slabă, iar valorile normale nu exclud suprimarea axei HPA. Prin urmare, prevalența poate fi o estimare conservatoare, deoarece un număr mai mare de copii ar putea avea teste de stimulare ACTH anormale, dar cu niveluri de cortizol seric matinal în limitele normale. Studiile viitoare, mai mari, ar trebui să încerce testarea dinamică a axei HPA la toți participanții la studiu.
.