lægemiddel-induceret hepatotoksicitet
- Alder
- Ethnicitet og race
- Køn
- Næringsstatus
- Underliggende leversygdom
- Renalfunktion
- Graviditet
- Duration og dosering af lægemiddel
- Enzyminduktion
- Lægemiddel-to-drug-interaktion
Medikamenter bliver fortsat taget af markedet på grund af sen opdagelse af hepatotoksicitet. På grund af dens unikke metabolisme og tætte forhold til mave-tarmkanalen er leveren modtagelig over for skader fra lægemidler og andre stoffer. 75 % af det blod, der kommer til leveren, kommer direkte fra mave-tarmorganerne og milten via portalvener, der bringer lægemidler og xenobiotika i næsten ufortyndet form. Flere mekanismer er ansvarlige for enten at fremkalde leverskader eller forværre skadesprocessen: Mange kemikalier skader mitokondrier, en intracellulær organel, der producerer energi. Dets dysfunktion frigiver en for stor mængde oxidanter, som igen skader levercellerne. Aktivering af nogle enzymer i cytokrom P-450-systemet, såsom CYP2E1, fører også til oxidativ stress. Skader på hepatocytter og galdegangsceller fører til ophobning af galdesyre i leveren. Dette fremmer yderligere leverskader. Ikke-parenkymale celler såsom Kupfferceller, fedtlagrende stellatceller og leukocytter (dvs. neutrofile og monocytter) spiller også en rolle i mekanismen.
Lægemiddelmetabolisme i leverenRediger
Lægemiddelmetabolisme i leveren: Transferaser er : glutathion, sulfat, acetat, glucoronsyre. P-450 er cytokrom P-450 enzymer. 3 forskellige veje er afbildet for stoffer A, B og C.
Det menneskelige legeme identificerer næsten alle lægemidler som fremmede stoffer (dvs. xenobiotika) og underkaster dem forskellige kemiske processer (dvs. metabolisme) for at gøre dem egnede til udskillelse. Dette indebærer kemiske omdannelser for a) at reducere fedtopløseligheden og b) at ændre den biologiske aktivitet. Selv om næsten alle væv i kroppen har en vis evne til at metabolisere kemikalier, er det glatte endoplasmatiske retikulum i leveren det vigtigste “metaboliske clearing house” for både endogene kemikalier (f.eks. kolesterol, steroidhormoner, fedtsyrer, proteiner) og eksogene stoffer (f.eks. narkotika, alkohol). Leverens centrale rolle i udrensning og omdannelse af kemikalier gør den modtagelig over for lægemiddelinduceret skade.
Metabolismen af lægemidler er normalt opdelt i to faser: fase 1 og fase 2. Fase 1-reaktionen menes at forberede et lægemiddel til fase 2. Mange forbindelser kan dog metaboliseres direkte af fase 2. Fase 1-reaktionen omfatter oxidation, reduktion, hydrolyse, hydrering og mange andre sjældne kemiske reaktioner. Disse processer har en tendens til at øge lægemidlets vandopløselighed og kan generere metabolitter, der er mere kemisk aktive og potentielt giftige. De fleste af fase 2-reaktionerne finder sted i cytosol og omfatter konjugering med endogene forbindelser via transferaseenzymer. Kemisk aktive fase 1-produkter bliver ved dette trin gjort relativt inaktive og egnede til eliminering.
En gruppe enzymer placeret i det endoplasmatiske retikulum, kendt som cytokrom P-450, er den vigtigste familie af metaboliserende enzymer i leveren. Cytokrom P-450 er den terminale oxidasekomponent i en elektrontransportkæde. Det er ikke et enkelt enzym, men består snarere af en nært beslægtet familie af 50 isoformer; seks af dem metaboliserer 90 % af lægemidlerne. Der findes en enorm mangfoldighed af individuelle P-450-genprodukter, og denne heterogenitet gør det muligt for leveren at foretage oxidation af en lang række kemikalier (herunder næsten alle lægemidler) i fase 1. Tre vigtige karakteristika ved P-450-systemet har roller i lægemiddelinduceret toksicitet:
1. Genetisk diversitet:
Hvert af P-450-proteinerne er unikke og forklarer (til en vis grad) variationen i lægemiddelmetabolismen mellem individer. Genetiske variationer (polymorfi) i P-450-metabolismen bør tages i betragtning, når patienter udviser usædvanlig følsomhed eller resistens over for lægemiddelvirkninger ved normale doser. En sådan polymorfi er også ansvarlig for varierende lægemiddelrespons blandt patienter med forskellig etnisk baggrund.
| Potente induktorer | Potente inhibitorer | Substrater |
|---|---|---|
| Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, (Johannesurt), |
Amiodaron, cimetidin, ciprofloxacin, fluconazol, fluoxetin, erythromycin, isoniazid, diltiazem |
Koffein, clozapin, omeprazol, losartan, theophyllin |
2. Ændring i enzymaktivitet:
Mange stoffer kan påvirke P-450-enzymmekanismen. Lægemidler interagerer med enzymfamilien på flere måder. Lægemidler, der ændrer cytokrom P-450-enzymet, betegnes enten som inhibitorer eller induktorer. Enzymhæmmere blokerer den metaboliske aktivitet af et eller flere P-450-enzymer. Denne virkning indtræder normalt med det samme. På den anden side øger induktorer P-450-aktiviteten ved at øge dens syntese. Afhængigt af det inducerende lægemiddels halveringstid er der normalt en forsinkelse, før enzymaktiviteten øges.
3. Konkurrencehæmmende hæmning:
Somme lægemidler kan dele den samme P-450-specificitet og dermed blokere deres bioomdannelse på konkurrerende vis. Dette kan føre til ophobning af lægemidler, der metaboliseres af enzymet. Denne type lægemiddelinteraktion kan også reducere hastigheden for dannelse af giftigt substrat.
SkademønstreRediger
| Type af skade: | Hepatocellulær | Kolestatisk | Mixed |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ To gange højere | Normal | ≥ To gange stigning |
| ALP | Normal | ≥ To gange stigning | ≥ To gange stigning |
| ALT: ALP-forhold | Højt, ≥5 | Lavt, ≤2 | 2-5 |
| Eksempler | Acetaminophen Allopurinol Amiodaron HAART NSAID |
Anabolske steroider Chlorpromazin Clopidogrel Erythromycin Hormonel prævention |
Amitriptylin, Enalapril Carbamazepin Sulfonamid Phenytoin |
Kemikalier giver en bred vifte af kliniske og patologiske leverskader. Biokemiske markører (f.eks. alanintransferase, alkalisk fosfatase og bilirubin) anvendes ofte til at indikere leverskader. Leverskade defineres som en stigning i enten a) ALT-niveauet mere end tre gange den øvre normalgrænse (ULN), b) ALP-niveauet mere end to gange ULN, eller c) det samlede bilirubinniveau mere end to gange ULN, når det er forbundet med forhøjet ALT eller ALP. Leverskader karakteriseres yderligere i hepatocellulære (overvejende initial forhøjelse af alanintransferase) og kolestatiske (initial forhøjelse af alkalisk fosfatase) typer. De udelukker dog ikke hinanden, og der forekommer ofte blandede typer af skader.
Specifikke histo-patologiske mønstre af leverskader som følge af lægemiddelinducerede skader diskuteres nedenfor.
Zonal nekroseRediger
Dette er den mest almindelige type lægemiddelinduceret levercellenekrose, hvor skaden i vid udstrækning er begrænset til en bestemt zone af leverlobulet. Den kan manifestere sig som et meget højt ALT-niveau og alvorlig forstyrrelse af leverfunktionen, der fører til akut leversvigt.
Årsagerne omfatter bl.a: I dette mønster er hepatocellulær nekrose forbundet med infiltration af inflammatoriske celler. Der kan være tre typer af lægemiddelinduceret hepatitis. (A) viral hepatitis er den mest almindelige, hvor de histologiske træk svarer til akut viral hepatitis. (B) ved fokal eller uspecifik hepatitis kan spredte foci af cellenekrose ledsage lymfocytær infiltration. (C) kronisk hepatitis ligner meget autoimmun hepatitis klinisk, serologisk og histologisk. Årsager: (a) Viral hepatitis: Halothan, isoniazid, phenytoin (b) Fokal hepatitis: Aspirin (c) Kronisk hepatitis: Methyldopa, diclofenac
CholestaseRediger
Leverskade fører til forringelse af galdeflowet, og tilfælde er domineret af kløe og gulsot. Histologien kan vise inflammation (kolestatisk hepatitis), eller den kan være intetsigende (uden parenkymbetændelse). I sjældne tilfælde kan den give træk, der ligner primær biliær cirrose på grund af progressiv ødelæggelse af de små galdegange (vanishing duct syndrome).
Årsager: (a) Bland: Orale p-piller, anabole steroider, androgener (b) Inflammatorisk: Allopurinol, co-amoxiclav, carbamazepin (c) Duktale: Chlorpromazin, flucloxacillin
SteatoseRediger
Hepatotoksicitet kan manifestere sig som ophobning af triglycerider, hvilket fører til enten små dråber (mikrovesikulær) eller store dråber (makrovesikulær) fedtlever. Der findes en særskilt type steatose, hvor fosfolipidakkumulering fører til et mønster, der ligner de sygdomme med arvelige defekter i fosfolipidmetabolismen (f.eks. Tay-Sachs sygdom)
Årsager: (a) Mikrovesikulær: Aspirin (Reye’s syndrom), ketoprofen, tetracyclin (især hvis udløbet) b) Makrovesikulær: Acetaminophen, methotrexat (c) Fosfolipidose: Amiodaron, total parenteral ernæring (d) Antiviral: nukleosidanaloger (e) Kortikosteroid (f) Hormonel: Tamoxifen
GranulomRediger
Lægemiddelinducerede hepatiske granulomer er normalt forbundet med granulomer i andre væv, og patienterne har typisk træk af systemisk vaskulitis og overfølsomhed. Mere end 50 lægemidler er blevet inddraget.
Årsager: Allopurinol, phenytoin, isoniazid, kinin, penicillin, kinidin
Vaskulære læsionerRediger
Disse skyldes skade på det vaskulære endothel.
Årsager: 1: Venoocclusiv sygdom: Kemoterapeutiske midler, bush tea Peliosis hepatis: Anabolske steroider Levervenetrombose: Hepatisk venetrombose: Orale præventionsmidler
NeoplasmeRediger
Neoplasmer er blevet beskrevet ved langvarig eksponering for visse lægemidler eller toksiner. Hepatocellulært karcinom, angiosarkom og leveradenomer er dem, der normalt rapporteres.
Årsager: Forårsager: Vinylchlorid, kombineret p-pille, anabole steroider, arsenik, thorotrast