drug-.indukovanou hepatotoxicitu
- Věk
- Etnická a rasová příslušnost
- Pohlaví
- Stav výživy
- Podmíněné onemocnění jater
- Funkce ledvin
- Těhotenství
- Trvání a dávkování léku
- Indukce enzymů
- Léčbak lékové interakci
Léky jsou nadále stahovány z trhu z důvodu pozdního zjištění hepatotoxicity. Játra jsou vzhledem ke svému jedinečnému metabolismu a úzkému vztahu s gastrointestinálním traktem náchylná k poškození léky a jinými látkami. 75 % krve přicházející do jater přichází přímo z gastrointestinálních orgánů a sleziny portálními žilami, které přinášejí léky a xenobiotika v téměř nezředěné formě. Na vzniku jaterního poškození nebo na zhoršení procesu poškození se podílí několik mechanismů. mnoho chemických látek poškozuje mitochondrie, intracelulární organelu, která produkuje energii. Při její dysfunkci se uvolňuje nadměrné množství oxidantů, které následně poškozují jaterní buňky. K oxidačnímu stresu vede také aktivace některých enzymů systému cytochromu P-450, jako je CYP2E1. Poškození buněk hepatocytů a žlučových cest vede k hromadění žlučových kyselin uvnitř jater. To podporuje další poškození jater. V tomto mechanismu hrají roli i neparenchymové buňky, jako jsou Kupfferovy buňky, hvězdicovité buňky ukládající tuk a leukocyty (tj. neutrofily a monocyty).
Metabolismus léčiv v játrechEdit
Metabolismus léčiv v játrech: transferázy jsou : glutathion, sulfát, acetát, kyselina glukoronová. Enzymy P-450 jsou enzymy cytochromu P-450. Pro léčiva A, B a C jsou znázorněny 3 různé dráhy.
Lidské tělo identifikuje téměř všechna léčiva jako cizorodé látky (tj. xenobiotika) a podrobuje je různým chemickým procesům (tj. metabolismu), aby byla vhodná k vyloučení. To zahrnuje chemické přeměny za účelem (a) snížení rozpustnosti v tucích a (b) změny biologické aktivity. Ačkoli téměř všechny tkáně v těle mají určitou schopnost metabolizovat chemické látky, hladké endoplazmatické retikulum v játrech je hlavní „metabolickou čistírnou“ jak pro endogenní chemické látky (např. cholesterol, steroidní hormony, mastné kyseliny, bílkoviny), tak pro exogenní látky (např. drogy, alkohol). Ústřední úloha, kterou játra hrají při clearance a transformaci chemických látek, je činí náchylnými k poškození vyvolanému léky.
Metabolismus léků se obvykle dělí na dvě fáze: fázi 1 a fázi 2.
. Předpokládá se, že reakce fáze 1 připravuje léčivo pro fázi 2. Mnoho sloučenin však může být metabolizováno přímo fází 2. Reakce fáze 1 zahrnuje oxidaci, redukci, hydrolýzu, hydrataci a mnoho dalších vzácných chemických reakcí. Tyto procesy mají tendenci zvyšovat rozpustnost léčiva ve vodě a mohou vytvářet metabolity, které jsou chemicky aktivnější a potenciálně toxické. Většina reakcí fáze 2 probíhá v cytosolu a zahrnuje konjugaci s endogenními sloučeninami prostřednictvím enzymů transferáz. Chemicky aktivní produkty fáze 1 se tímto krokem stávají relativně inertními a vhodnými k eliminaci.
Skupina enzymů umístěných v endoplazmatickém retikulu, známá jako cytochrom P-450, je nejdůležitější skupinou metabolizujících enzymů v játrech. Cytochrom P-450 je terminální oxidázovou složkou elektronového transportního řetězce. Nejedná se o jediný enzym, ale skládá se z úzce příbuzné rodiny 50 izoforem; šest z nich metabolizuje 90 % léčiv. Existuje obrovská rozmanitost jednotlivých genových produktů P-450 a tato heterogenita umožňuje játrům provádět oxidaci obrovského množství chemických látek (včetně téměř všech léčiv) v 1. fázi. Tři důležité vlastnosti systému P-450 hrají roli v toxicitě vyvolané léky:
1. Játra se podílejí na snižování toxicity léků. Genetická rozmanitost:
Každý z proteinů P-450 je jedinečný a odpovídá (do určité míry) za rozdíly v metabolismu léčiv mezi jednotlivci. Genetické rozdíly (polymorfismus) v metabolismu P-450 je třeba vzít v úvahu, pokud pacienti vykazují neobvyklou citlivost nebo rezistenci vůči účinkům léčiv při běžných dávkách. Tento polymorfismus je také zodpovědný za různou odpověď na léčivo u pacientů různého etnického původu.
| Mocné induktory | Mocné inhibitory | Substráty |
|---|---|---|
| Rifampicin, karbamazepin, Fenobarbital, fenytoin, (třezalka tečkovaná), |
amiodaron, cimetidin, ciprofloxacin, flukonazol, fluoxetin, erytromycin, isoniazid, diltiazem |
kofein, klozapin, omeprazol, losartan, theofylin |
2. Změna aktivity enzymů:
Mnoho látek může ovlivnit mechanismus činnosti enzymu P-450. Léčiva interagují s rodinou enzymů několika způsoby. Léky, které modifikují enzym cytochrom P-450, se označují jako inhibitory nebo induktory. Inhibitory enzymů blokují metabolickou aktivitu jednoho nebo několika enzymů P-450. Tento účinek se obvykle dostaví okamžitě. Naproti tomu induktory zvyšují aktivitu P-450 tím, že zvyšují jeho syntézu. V závislosti na poločasu induktoru obvykle dochází ke zpoždění, než se aktivita enzymu zvýší.
3. Kompetitivní inhibice:
Některá léčiva mohou mít stejnou specifitu pro P-450, a tak kompetitivně blokují jejich biologickou přeměnu. To může vést ke kumulaci léčiv metabolizovaných enzymem. Tento typ lékové interakce může také snížit rychlost tvorby toxického substrátu.
Vzorce poškozeníEdit
| Typ poškození: | Hepatocelulární | Cholestatický | Smíšený |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ Dvojnásobné zvýšení | Normální | ≥ Dvojnásobný nárůst |
| ALP | Normální | ≥ Dvojnásobný nárůst | ≥ Dvojnásobný nárůst |
| ALT: ALP poměr | Vysoký, ≥5 | Nízký, ≤2 | 2-5 |
| Příklady | Acetaminofen Alopurinol Amiodaron HAART NSAID |
Anabolický steroid Chlorpromazin Klopidogrel Erytromycin Hormonální antikoncepce |
Amitriptylin, Enalapril Karbamazepin Sulfonamid Fenytoin |
Chemické látky způsobují širokou škálu klinických a patologických poškození jater. K indikaci jaterního poškození se často používají biochemické markery (např. alanin transferáza, alkalická fosfatáza a bilirubin). Poškození jater je definováno jako zvýšení buď a) hladiny ALT na více než trojnásobek horní hranice normy (ULN), b) hladiny ALP na více než dvojnásobek ULN, nebo c) hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek ULN, pokud je spojeno se zvýšením ALT nebo ALP. Poškození jater je dále charakterizováno na hepatocelulární (převážně počáteční zvýšení alanin-transferázy) a cholestatické (počáteční zvýšení alkalické fosfatázy) typy. Vzájemně se však nevylučují a často se vyskytují smíšené typy poškození.
Specifické histopatologické vzorce poškození jater v důsledku lékového poškození jsou popsány níže.
Zonální nekrózaEdit
Jedná se o nejčastější typ nekrózy jaterních buněk vyvolané léky, kdy je poškození z velké části omezeno na určitou zónu jaterního laloku. Může se projevit velmi vysokou hladinou ALT a závažnou poruchou jaterních funkcí vedoucí k akutnímu jaternímu selhání.
Mezi příčiny patří např: Paracetamol, tetrachlormethan
HepatitidaEdit
V tomto případě je hepatocelulární nekróza spojena s infiltrací zánětlivých buněk. Mohou existovat tři typy hepatitidy vyvolané léky. (A) virová hepatitida je nejčastější, kde jsou histologické rysy podobné akutní virové hepatitidě. (B) u fokální nebo nespecifické hepatitidy mohou rozptýlená ložiska buněčné nekrózy doprovázet lymfocytární infiltrace. (C) chronická hepatitida je klinicky, sérologicky a histologicky velmi podobná autoimunitní hepatitidě
Příčiny: (a) Virová hepatitida: halotan, isoniazid, fenytoin (b) Fokální hepatitida: (c) Chronická hepatitida: Poškození jater vede k poruše průtoku žluči a v těchto případech převládá svědění a žloutenka. c) Chronická hepatitida: Methyldopa, diclofenac
CholestázaEdit
Poškození jater vede k poruše průtoku žluči a v těchto případech převládá svědění a žloutenka. Histologie může vykazovat zánět (cholestatická hepatitida) nebo může být nevýrazná (bez zánětu parenchymu). Ve vzácných případech může mít rysy podobné primární biliární cirhóze v důsledku progresivní destrukce malých žlučovodů (syndrom mizejících žlučovodů).
Příčiny: (a) Blanda: (b) Zánětlivé: Perorální antikoncepční pilulky, anabolické steroidy, androgeny: (c) Duktální: alopurinol, ko-amoksiklav, karbamazepin:
SteatózaEdit
Hepatotoxicita se může projevit jako akumulace triglyceridů, která vede buď ke ztučnění jater malými kapénkami (mikrovezikulární), nebo velkými kapénkami (makrovezikulární). Existuje samostatný typ steatózy, při níž akumulace fosfolipidů vede k podobnému obrazu jako u onemocnění s dědičnými defekty metabolismu fosfolipidů (např. Tay-Sachsova choroba)
Příčiny: (a) Mikrovesikulární: (b) Makrovesikulární: Aspirin (Reyeův syndrom), ketoprofen, tetracyklin (zejména pokud vypršel): (c) Fosfolipidóza: (d) Antivirotika: nukleosidová analoga (e) Kortikosteroidy (f) Hormonální: Tamoxifen
GranulomEdit
Jaterní granulomy vyvolané léky jsou obvykle spojeny s granulomy v jiných tkáních a pacienti mají obvykle rysy systémové vaskulitidy a hypersenzitivity. Na vzniku granulomu se podílí více než 50 léků.
Příčiny: Příčiny: alopurinol, fenytoin, isoniazid, chinin, penicilin, chinidin
Cévní lézeEdit
Ty jsou důsledkem poškození cévního endotelu.
Příčiny: Venookluzivní onemocnění: Chemoterapeutika, keřový čaj Peliosis hepatis: Anabolické steroidy Trombóza jaterních žil:
Nádorové onemocněníEdit
Nádorová onemocnění byla popsána při dlouhodobém působení některých léků nebo toxinů. Obvykle se uvádí hepatocelulární karcinom, angiosarkom a jaterní adenomy
Příčiny: Vinylchlorid, kombinovaná perorální antikoncepční pilulka, anabolické steroidy, arsen, thorotrast.