Hepatotoxicitás

• Kor
• Ethnikum és faj
• Nemek
• Nemek
• Tápláltsági állapot
• Megállapítás hátterében álló májbetegség
• Vesefunkció
• Terhesség
• A gyógyszer időtartama és adagolása
• Enzimindukció
• A gyógyszer-gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás

A gyógyszereket továbbra is kivonják a forgalomból a hepatotoxicitás késői felfedezése miatt. Egyedi anyagcseréje és a gyomor-bél traktussal való szoros kapcsolata miatt a máj érzékeny a gyógyszerek és más anyagok okozta károsodásra. A májba érkező vér 75%-a közvetlenül a gyomor-bélrendszeri szervekből és a lépből érkezik a portális vénákon keresztül, amelyek a gyógyszereket és xenobiotikumokat közel hígítatlan formában szállítják. Számos mechanizmus felelős a májkárosodás előidézéséért vagy a károsodási folyamat súlyosbításáért: Számos vegyi anyag károsítja a mitokondriumokat, egy sejten belüli, energiatermelő organellát. Ennek működési zavara túlzott mennyiségű oxidánst szabadít fel, amelyek viszont károsítják a májsejteket. A citokróm P-450 rendszer egyes enzimeinek, például a CYP2E1-nek az aktiválása szintén oxidatív stresszhez vezet. A májsejtek és az epevezeték sejtjeinek sérülése az epesav felhalmozódásához vezet a májban. Ez elősegíti a további májkárosodást. A mechanizmusban szerepet játszanak a nem parenchymális sejtek, például a Kupffer-sejtek, a zsírtároló csillagsejtek és a leukociták (pl. neutrofil és monocita) is.

Gyógyszeranyagcsere a májbanSzerkesztés

Az emberi szervezet szinte minden drogot idegen anyagként (azaz xenobiotikumként) azonosít, és különböző kémiai folyamatoknak (azaz metabolizmusnak) veti alá, hogy alkalmassá tegye őket a kiválasztásra. Ez kémiai átalakításokat foglal magában a) a zsíroldékonyság csökkentése és b) a biológiai aktivitás megváltoztatása érdekében. Bár a szervezet szinte minden szövete rendelkezik valamilyen képességgel a vegyi anyagok metabolizálására, a májban lévő sima endoplazmatikus retikulum a fő “metabolikus tisztítóközpont” mind az endogén vegyi anyagok (pl. koleszterin, szteroid hormonok, zsírsavak, fehérjék), mind az exogén anyagok (pl. gyógyszerek, alkohol) számára. A májnak a vegyi anyagok kiürítésében és átalakításában betöltött központi szerepe miatt érzékeny a gyógyszerek okozta károsodásra.

A gyógyszer-anyagcserét általában két fázisra osztják: az 1. és a 2. fázisra. Az 1. fázisú reakcióról úgy gondolják, hogy előkészíti a gyógyszert a 2. fázisra. Sok vegyület azonban a 2. fázisban közvetlenül is metabolizálható. Az 1. fázis reakciója oxidációt, redukciót, hidrolízist, hidratációt és sok más ritka kémiai reakciót foglal magában. Ezek a folyamatok általában növelik a gyógyszer vízoldékonyságát, és kémiailag aktívabb és potenciálisan toxikusabb metabolitokat hozhatnak létre. A 2. fázisú reakciók többsége a citoszolban zajlik, és transzferáz enzimek segítségével endogén vegyületekkel való konjugációt foglal magában. Az 1. fázis kémiailag aktív termékeit ez a lépés viszonylag inaktívvá és eliminálásra alkalmassá teszi.

A májban metabolizáló enzimek legfontosabb családja az endoplazmatikus retikulumban található enzimek egy csoportja, a citokróm P-450 néven ismert. A citokróm P-450 az elektrontranszportlánc terminális oxidáz komponense. Nem egyetlen enzim, hanem egy 50 izoformából álló, egymással szoros kapcsolatban álló családból áll; ezek közül hat metabolizálja a gyógyszerek 90%-át. Az egyes P-450 géntermékek óriási változatossága létezik, és ez a heterogenitás lehetővé teszi, hogy a máj az 1. fázisban a vegyi anyagok (köztük szinte az összes gyógyszer) széles skáláján végezzen oxidációt. A P-450 rendszer három fontos jellemzőjének van szerepe a gyógyszerek által kiváltott toxicitásban:

1. Genetikai diverzitás:

A P-450 fehérjék mindegyike egyedi, és (bizonyos mértékig) felelős a gyógyszer-metabolizmus egyének közötti eltéréséért. A P-450 metabolizmus genetikai variációit (polimorfizmus) figyelembe kell venni, ha a betegek szokatlan érzékenységet vagy rezisztenciát mutatnak a gyógyszerhatásokkal szemben normál dózisok mellett. Az ilyen polimorfizmus felelős a különböző etnikai hátterű betegek eltérő gyógyszerreakciójáért is.

2. Gyógyszerkészítmények . Az enzimaktivitás változása:

Számos anyag befolyásolhatja a P-450 enzim mechanizmusát. A gyógyszerek többféleképpen lépnek kölcsönhatásba az enzimcsaláddal. A citokróm P-450 enzimet módosító gyógyszereket vagy inhibitoroknak, vagy induktoroknak nevezzük. Az enzimgátlók egy vagy több P-450 enzim metabolikus aktivitását gátolják. Ez a hatás általában azonnal jelentkezik. Másrészt az induktorok növelik a P-450 aktivitását a szintézis fokozásával. Az indukáló gyógyszer felezési idejétől függően általában késleltetés van az enzimaktivitás növekedése előtt.

3. Kompetitív gátlás:

Egyes gyógyszerek azonos P-450 specifitásúak lehetnek, és így kompetitívan gátolják a biológiai átalakulásukat. Ez az enzim által metabolizált gyógyszerek felhalmozódásához vezethet. Az ilyen típusú gyógyszerkölcsönhatás a toxikus szubsztrát keletkezési sebességét is csökkentheti.

A károsodás mintáiSzerkesztés

Kémiai szerek sokféle klinikai és patológiai májkárosodást okoznak. A májkárosodás jelzésére gyakran használnak biokémiai markereket (pl. alanin-transzferáz, alkalikus foszfatáz és bilirubin). A májkárosodást úgy határozzák meg, hogy a) az ALT-szint a normálérték felső határának (ULN) több mint háromszorosa, b) az ALP-szint az ULN kétszerese, vagy c) a teljes bilirubinszint az ULN kétszerese, ha az ALT vagy ALP emelkedésével jár együtt. A májkárosodást tovább jellemzik hepatocelluláris (túlnyomórészt kezdeti alanin-transzferáz emelkedés) és kolesztatikus (kezdeti alkalikus foszfatáz emelkedés) típusokra. Ezek azonban nem zárják ki egymást, és gyakran találkozunk vegyes típusú károsodásokkal.

A gyógyszer okozta májkárosodás specifikus szövettani-patológiai mintáit az alábbiakban tárgyaljuk.

Zonális nekrózisSzerkesztés

Ez a gyógyszer okozta májsejt-nekrózis leggyakoribb típusa, ahol a károsodás nagyrészt a májlebeny egy adott zónájára korlátozódik. Ez nagyon magas ALT-szintben és a májfunkció súlyos zavarában nyilvánulhat meg, ami akut májelégtelenséghez vezethet.

Az okok közé tartoznak: Paracetamol, szén-tetraklorid

HepatitiszSzerkesztés

Ebben a mintázatban a hepatocelluláris nekrózis gyulladásos sejtek infiltrációjával jár együtt. A gyógyszer okozta hepatitisznek három típusa lehet. (A) vírushepatitis a leggyakoribb, ahol a szövettani jellemzők az akut vírushepatitishez hasonlóak. (B) a fokális vagy nem specifikus hepatitisben elszórtan elhelyezkedő sejtnekrózisgócok kísérhetik a nyiroksejtes infiltrációt. (C) a krónikus hepatitis klinikailag, szerológiailag és szövettanilag nagyon hasonlít az autoimmun hepatitishez.

Okok: (a) Vírusos hepatitis: Halotán, izoniazid, fenitoin (b) Fokális hepatitis: Aszpirin (c) Krónikus hepatitis: Metildopa, diklofenák

CholestasisSzerkesztés

A májkárosodás az epeáramlás károsodásához vezet, és az esetek túlnyomórészt viszketéssel és sárgasággal járnak. A szövettan gyulladást mutathat (kolesztatikus hepatitis) vagy lehet híg (parenchymagyulladás nélkül). Ritkán a kis epeutak progresszív pusztulása miatt a primer epecirrózishoz hasonló tüneteket produkálhat (eltűnő epevezeték szindróma).

Okok: (a) Bland: (b) Gyulladásos: Allopurinol, co-amoxiclav, karbamazepin (c) Ductalis: Szerkesztés

A hepatotoxicitás triglicerid-felhalmozódás formájában jelentkezhet, ami vagy kis cseppszámú (mikrovesikuláris), vagy nagy cseppszámú (makrovezikuláris) zsírmájhoz vezet. Létezik a steatosisnak egy külön típusa, amelynél a foszfolipidek felhalmozódása az öröklött foszfolipidanyagcsere-hibákkal járó betegségekhez (pl. Tay-Sachs-kór)

hasonló mintázatot eredményez: (a) Mikrovesikuláris: Aszpirin (Reye-szindróma), ketoprofen, tetraciklin (különösen, ha lejárt) (b) Makrovesikuláris: Acetaminofen, metotrexát (c) Foszfolipidózis: Amiodaron, teljes parenterális táplálás (d) Vírusellenes szerek: nukleozid analógok (e) Kortikoszteroid (f) Hormonális:

GranulomaSzerkesztés

A gyógyszer okozta májgranulomák általában más szövetek granulomáihoz társulnak, és a betegek jellemzően a szisztémás vaszkulitisz és a túlérzékenység jellemzőit mutatják. Több mint 50 gyógyszert hoztak összefüggésbe.

Okok: Allopurinol, fenitoin, izoniazid, kinin, penicillin, kinidin

Érrendszeri elváltozásokSzerkesztés

Ezek az érrendszeri endotél sérüléséből erednek.

Okok: Allopurinol, fenitoin, izoniazid, kinin, penicillin, kinidin: Vénás okklúziós betegség: Kemoterápiás szerek, bokortea Peliosis hepatis: Anabolikus szteroidok Hepatikus vénatrombózis: Orális fogamzásgátlók

NeoplazmaSzerkesztés

Neoplazmákat írtak le egyes gyógyszerek vagy toxinok tartós expozíciója esetén. Általában hepatocelluláris karcinómáról, angioszarkómáról és májadenomáról számolnak be.

Okok: Vinil-klorid, kombinált orális fogamzásgátló tabletta, anabolikus szteroid, arzén, torotraszt.