läkemedels-
- Ålder
- Ethnicitet och ras
- Kön
- Näringsstatus
- Underliggande leversjukdom
- Renalfunktion
- Graviditet
- Duration och dosering av läkemedel
- Enzyminduktion
- Läkemedels-interaktion mellan läkemedel
Läkemedel fortsätter att tas bort från marknaden på grund av sen upptäckt av hepatotoxicitet. På grund av sin unika metabolism och sitt nära förhållande till mag-tarmkanalen är levern känslig för skador från läkemedel och andra ämnen. 75 % av det blod som kommer till levern anländer direkt från gastrointestinala organ och mjälte via portala vener som för med sig läkemedel och xenobiotika i nästan outspädd form. Flera mekanismer är ansvariga för att antingen framkalla leverskador eller förvärra skadeprocessen: Många kemikalier skadar mitokondrier, en intracellulär organell som producerar energi. Om den fungerar dåligt frigörs alltför stora mängder oxidanter som i sin tur skadar levercellerna. Aktivering av vissa enzymer i cytokrom P-450-systemet, t.ex. CYP2E1, leder också till oxidativ stress. Skador på hepatocyter och gallgångsceller leder till ackumulering av gallsyra i levern. Detta främjar ytterligare leverskador. Icke-parenkymala celler som Kupffer-celler, fettlagrande stellatceller och leukocyter (dvs. neutrofila och monocyter) har också en roll i mekanismen.
Läkemedelsmetabolism i levernRedigera
Läkemedelsmetabolism i levern: Transferaser är : glutation, sulfat, acetat, glukoronsyra. P-450 är cytokrom P-450-enzymer. 3 olika vägar avbildas för läkemedel A, B och C.
Den mänskliga kroppen identifierar nästan alla läkemedel som främmande ämnen (dvs. xenobiotika) och utsätter dem för olika kemiska processer (dvs. metabolism) för att göra dem lämpliga för eliminering. Detta inbegriper kemiska omvandlingar för att a) minska fettlösligheten och b) ändra den biologiska aktiviteten. Även om nästan alla vävnader i kroppen har en viss förmåga att metabolisera kemikalier, är det släta endoplasmatiska retikulumet i levern det viktigaste ”metaboliska clearinghuset” för både endogena kemikalier (t.ex. kolesterol, steroidhormoner, fettsyror, proteiner) och exogena ämnen (t.ex. droger, alkohol). Leverns centrala roll i clearance och omvandling av kemikalier gör den känslig för läkemedelsinducerad skada.
Drogmetabolismen delas vanligen in i två faser: fas 1 och fas 2. Fas 1-reaktionen anses förbereda ett läkemedel för fas 2. Många föreningar kan dock metaboliseras av fas 2 direkt. Fas 1-reaktionen omfattar oxidation, reduktion, hydrolys, hydrering och många andra sällsynta kemiska reaktioner. Dessa processer tenderar att öka läkemedlets vattenlöslighet och kan generera metaboliter som är mer kemiskt aktiva och potentiellt giftiga. De flesta fas 2-reaktioner äger rum i cytosol och inbegriper konjugering med endogena föreningar via transferasenzymer. Kemiskt aktiva fas 1-produkter görs relativt inerta och lämpliga för eliminering genom detta steg.
En grupp enzymer som finns i det endoplasmatiska retikulumet, känd som cytokrom P-450, är den viktigaste familjen av metaboliserande enzymer i levern. Cytokrom P-450 är den terminala oxidaskomponenten i en elektrontransportkedja. Det är inte ett enskilt enzym utan består snarare av en närbesläktad familj av 50 isoformer; sex av dem metaboliserar 90 % av läkemedlen. Det finns en enorm mångfald av enskilda P-450-genprodukter, och denna heterogenitet gör det möjligt för levern att utföra oxidation av ett stort antal kemikalier (inklusive nästan alla läkemedel) i fas 1. Tre viktiga egenskaper hos P-450-systemet har roller i läkemedelsinducerad toxicitet:
1. Genetisk mångfald:
Varje P-450-protein är unikt och förklarar (till viss del) variationen i läkemedelsmetabolismen mellan individer. Genetiska variationer (polymorfism) i P-450-metabolismen bör beaktas när patienter uppvisar ovanlig känslighet eller resistens mot läkemedelseffekter vid normala doser. Sådan polymorfism är också ansvarig för varierande läkemedelsrespons hos patienter med olika etnisk bakgrund.
| Potenta inducerare | Potenta hämmare | Substrat |
|---|---|---|
| Rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, (Johannesört), |
Amiodaron, cimetidin, ciprofloxacin, flukonazol, fluoxetin, erytromycin, isoniazid, diltiazem |
Koffein, klozapin, omeprazol, losartan, theofyllin |
2. Förändring av enzymaktiviteten:
Många ämnen kan påverka P-450-enzymmekanismen. Läkemedel interagerar med enzymfamiljen på flera olika sätt. Läkemedel som modifierar cytokrom P-450-enzymet kallas antingen hämmare eller inducerare. Enzymhämmare blockerar den metaboliska aktiviteten hos ett eller flera P-450-enzymer. Denna effekt inträffar vanligtvis omedelbart. Å andra sidan ökar inducerare P-450-aktiviteten genom att öka dess syntes. Beroende på det inducerande läkemedlets halveringstid sker vanligtvis en fördröjning innan enzymaktiviteten ökar.
3. Konkurrerande hämning:
Vissa läkemedel kan ha samma P-450-specificitet och därmed konkurrerande blockera deras bioomvandling. Detta kan leda till ackumulering av läkemedel som metaboliseras av enzymet. Denna typ av läkemedelsinteraktion kan också minska hastigheten för generering av toxiska substrat.
SkademönsterEdit
| Typ av skada: | Hepatocellulär | Kolestatisk | Mixad |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ Dubbel ökning | Normal | ≥ Tvåfaldig ökning |
| ALP | Normal | ≥ Tvåfaldig ökning | ≥ Tvåfaldig ökning |
| ALT: ALP-förhållande | Hög, ≥5 | Låg, ≤2 | 2-5 |
| Exempel | Acetaminofen Allopurinol Amiodaron HAART NSAID |
Anabola steroider Klorpromazin Klopidogrel Erythromycin Hormonella preventivmedel |
Amitriptylin, Enalapril Karbamazepin Sulfonamid Phenytoin |
Kemikalier ger upphov till en mängd olika kliniska och patologiska leverskador. Biokemiska markörer (t.ex. alanintransferas, alkaliskt fosfatas och bilirubin) används ofta för att indikera leverskador. Leverskada definieras som en ökning av antingen a) ALT-nivån mer än tre gånger den övre normalgränsen (ULN), b) ALP-nivån mer än två gånger ULN eller c) totalbilirubinnivån mer än två gånger ULN när den är förknippad med ökad ALT- eller ALP-nivå. Leverskador karakteriseras vidare i hepatocellulära (övervägande initial alanintransferasförhöjning) och kolestatiska (initial alkalisk fosfatasförhöjning) typer. De utesluter dock inte varandra och blandade typer av skador förekommer ofta.
Specifika histo-patologiska mönster av leverskador till följd av läkemedelsinducerad skada diskuteras nedan.
Zonal nekrosEdit
Detta är den vanligaste typen av läkemedelsinducerad levercellsnekros där skadan i stort sett är begränsad till en viss zon av leverloberna. Den kan yttra sig som en mycket hög ALT-nivå och allvarlig störning av leverfunktionen som leder till akut leversvikt.
Orsakerna inkluderar:
HepatitEdit
I detta mönster är hepatocellulär nekros förknippad med infiltration av inflammatoriska celler. Det kan finnas tre typer av läkemedelsinducerad hepatit. (A) Virushepatit är den vanligaste, där de histologiska dragen liknar akut virushepatit. (B) Vid fokal eller ospecifik hepatit kan spridda foci av cellnekros åtföljas av lymfocytinfiltration. (C) kronisk hepatit är mycket lik autoimmun hepatit kliniskt, serologiskt och histologiskt.
Orsaker: (a) Viral hepatit: Halotan, isoniazid, fenytoin (b) Fokal hepatit: Aspirin (c) Kronisk hepatit:
CholestasisEdit
Liverskador leder till försämrat gallflöde och fallen domineras av klåda och gulsot. Histologin kan visa inflammation (kolestatisk hepatit) eller vara intetsägande (utan någon parenkyminflammation). I sällsynta fall kan den ge drag som liknar primär biliär cirros på grund av progressiv förstörelse av små gallgångar (vanishing duct syndrome).
Orsaker: (a) Blandning: Orala p-piller, anabola steroider, androgener (b) Inflammatorisk: Allopurinol, co-amoxiclav, karbamazepin (c) Duktalt: Klorpromazin, flukloxacillin
SteatosEdit
Hepatotoxicitet kan yttra sig som triglyceridackumulering, vilket leder till antingen fettlever med små droppar (mikrovesikulär) eller stora droppar (makrovesikulär). Det finns en separat typ av steatos genom vilken fosfolipidansamling leder till ett mönster som liknar sjukdomarna med ärftliga defekter i fosfolipidmetabolismen (t.ex. Tay-Sachs sjukdom)
Orsaker: (a) Mikrovesikulär: Aspirin (Reyes syndrom), ketoprofen, tetracyklin (särskilt om det har gått ut) (b) Makrovesikulär: Acetaminofen, metotrexat (c) Fosfolipidos: Amiodaron, total parenteral nutrition (d) Antiviral: nukleosidanaloger (e) Kortikosteroid (f) Hormonell: Tamoxifen
GranulomEdit
Läkemedelsinducerade hepatiska granulom är vanligen associerade med granulom i andra vävnader och patienterna har vanligtvis drag av systemisk vaskulit och överkänslighet. Mer än 50 läkemedel har varit inblandade.
Orsaker: Allopurinol, fenytoin, isoniazid, kinin, penicillin, kinidin
Vaskulära lesionerRedigera
Dessa beror på skada på kärlendotelet.
Orsaker: Veneroocclusiv sjukdom: Kemi-terapeutiska medel, busktee Peliosis hepatis: Anabola steroider: Hepatisk venetrombos: Hepatisk venetrombos: Orala preventivmedel
NeoplasmEdit
Neoplasm har beskrivits vid långvarig exponering för vissa läkemedel eller toxiner. Hepatocellulärt karcinom, angiosarkom och leveradenom är de som vanligtvis rapporteras.
Orsaker: Orsaker: Vinylklorid, kombinerat p-piller, anabola steroider, arsenik, thorotrast.