Moderne myombehandling i de sidste 20 år: En gennemgang af litteraturen

Abstract

Myomer, også kendt som fibromer, er en specifik egenskab ved den menneskelige art. Ingen andre primater udvikler fibromer. På celleniveau er myomer godartede hyperplastiske læsioner af glatte livmodermuskelceller. Der findes interessante teoretiske koncepter, som kæder udviklingen af myomer hos mennesker sammen med den meget specifikke fødselsproces fra en oprejst stilling og det deraf følgende behov for stærkt øgede “uddrivningskræfter” under fødslen. Myomer er måske den pris, som vores art betaler for vores tobenede og meget intelligente eksistens. Myomer rammer, med visse variationer, alle etniske grupper og ca. 50 % af alle kvinder i løbet af deres levetid. Mens nogle forbliver asymptomatiske, kan myomer forårsage betydelige og undertiden livstruende uterusblødninger, smerter, infertilitet og i ekstreme tilfælde ureterobstruktion og død. Traditionelt blev over 50 % af alle hysterektomier udført på grund af fibromer, hvilket har ført til en betydelig sundhedsbyrde. I denne artikel gennemgår vi udviklingen i de sidste 20 år med hensyn til flere nye behandlingsstrategier, der er udviklet i løbet af denne periode.

1. Introduktion

Myomer eller fibromer er den mest almindelige godartede tumor i det kvindelige reproduktive system, og selv om mange forbliver asymptomatiske, kan deres indvirkning på det individuelle velbefindende være betydelig . Traditionelt har myomer været den vigtigste årsag til hysterektomi, hvilket har gjort denne operation til det tredje mest almindelige kirurgiske indgreb på verdensplan . Fjernelse af livmoderen er ganske vist en endelig løsning på problemet med fibromer, men er uacceptabel for kvinder med et ønske om at få børn eller for nogle kvinder af psykologiske årsager. Som følge heraf har kirurgisk myomektomi været en alternativ behandlingsmulighed i over 100 år, oprindeligt ved laparotomi og på det seneste ved minimal invasive teknikker som laparoskopi eller hysteroskopi .

Alle kirurgiske indgreb indebærer en lille, men reel risiko for komplikationer: blødning, eventuelt behov for transfusion, associeret HIV- og/eller HCV-infektion, skade på blære, tarm eller urinleder, efterfølgende adhæsionsdannelse, komplikationer i forbindelse med anæstesi og hospitalsindlæggelse generelt. Desuden kræver kirurgi en betydelig infrastruktur, herunder anæstesi, og er fortsat omkostningstungt.

På grund af dette er der i årenes løb blevet indført, afprøvet, gennemgået, revideret, delvist forkastet og delvist accepteret konservative tilgange, der undgår kirurgi, hvilket har ført til de nuværende tilgængelige behandlingsmuligheder, som opsummeret i tabel 1.

I denne oversigt giver vi opdaterede oplysninger om den nyeste litteratur for at give rådgivning på det nyeste niveau til patienter, der ønsker en grundig diskussion af alle tilgængelige behandlingsmuligheder.

Da stigende alder i de reproduktive år, faldende antal graviditeter og stigende alder ved første graviditet alle fører til en absolut stigning i myomforekomsten, samtidig med at antallet af kvinder, for hvem hysterektomi ikke er en mulighed, øges; diskussioner om uterusbevarende indgreb har taget fart i de sidste 20 år .

Dette har efterfølgende ført til en stigning i de tilgængelige uterinkonserverende behandlingsmuligheder.

2. Materialer og metoder

Der blev foretaget en litteratursøgning med Medline som hovedressource. Først blev der indledningsvis anvendt diagnoserelaterede nøgleord som “myoma”, “fibroids”, “leiomyoma” og “benign uterine tumorer”, hvilket gav mellem 5000 og 22000 hits (tabel 2 og 3). Til sammenligning resulterer “brystkræft” i 337149 hits.

Den første dokumenterede, og stadig tilgængelige, artikel blev offentliggjort i 1887 af Dr. Thomas Keith i British Medical Journal: “Results of Supravaginal Hysterectomy, with Remarks on the Old Way and the New of Treating Uterine Fibroids” (Resultater af supravaginal hysterektomi, med bemærkninger om den gamle og den nye måde at behandle livmoderfibre) . Det er en fascinerende artikel, og den kan kun anbefales som en ydmygende oplevelse med hensyn til, hvor langsomme medicinske fremskridt virkelig kan være. I artiklens anden sætning nævnes desuden en dødelighed på 7,1 % uden større kommentarer. Der er altså på den anden side sket store forbedringer.

Af særlig interesse er den anden artikel om emnet, også fra British Medical Journal – den tyske litteratur er endnu ikke blevet scannet. Den er fra 1888 af Dr. W. J. Tivy om “Notes on Three Cases of Uterine Fibroids under Treatment by Apostoli’s Electrical Method” . Allerede den anden tilgængelige artikel i den engelske litteratur udforsker alternative behandlingsmuligheder.

Den entusiasme, hvormed denne nye – og nu stort set glemte – teknik foreslås, sætter indførelsen af nye behandlingsmetoder i et historisk perspektiv og understreger behovet for en eller anden form for videnskabelig evaluering. Det er vigtigt at huske på, at det prospektive randomiserede forsøg først blev standard i den medicinske forskning efter Anden Verdenskrig.

I et andet trin blev diagnose og terapeutiske nøgleord kombineret: “myombehandling”, “fibroidbehandling”. Disse termer blev yderligere specificeret ved hjælp af termer som “randomiseret forsøg”, “konservativ”, “hormonel” og “kirurgisk”. En stor del af de tilgængelige artikler var faktisk ikke relateret til vores emne eller drejede sig om case reports. Vores endelige udvælgelse omfattede ikke kun randomiserede forsøg, men også oversigtsartikler, observationsstudier og retrospektive undersøgelser.

Den tilgængelige – og som altid begrænsede – litteratur, der specifikt tilbyder prospektive randomiserede data, er tidligere blevet gennemgået af Cochrane Collaboration. Det var vores mål at præsentere en afbalanceret, men klinisk orienteret gennemgang, der fokuserer på data fra det virkelige liv og relaterer sig til den daglige erfaring og beslutningsproces, som kirurgiske gynækologer står over for i deres rutinemæssige praksis.

3. Resultater

3.1. Medicinsk behandling

Som orale p-piller har været anvendt til behandling af myomrelaterede symptomer såsom blødning og dysmenoré, er deres virkning normalt baseret på deres undertrykkelse/regulering af menstruationscyklus. Effekten af ethinyl-østrogen/progesteronholdige piller på myomvækst er mindre klar. Kun få forfattere nævner en effekt på myomets størrelse. Der undersøges i stigende grad ny viden om hormoners molekylærbiologiske virkninger på leiomyomceller; hidtil er der dog ikke fremkommet nogen direkte terapeutiske konsekvenser. .

Det samme gælder for de udbredte levonorgestrel intrauterine anordninger med levonorgestrel, hvor den mest anvendte er Mirena®. Igen behandles hovedsagelig blødnings- og dysmenorrhoe-relaterede symptomer, mens den egentlige myomstørrelse stort set forbliver uændret .

Så indtil for nylig har den konservative medicinske behandling fokuseret på symptomkontrol, hvilket er passende for en sygdom, der kun sjældent bliver livstruende og har tendens til at aftage efter overgangsalderen. Denne tilgang tager naturligvis ikke fat på problemet med at observere en potentielt stor fibroid uterus i yderligere 40 år af livsforventningen efter 50, hvor den i stigende grad bliver en udiagnosticeret kompleks solid bækkentumor, hvilket naturligvis har andre implikationer hos en 70-årig kvinde end hos en 45-årig kvinde – især når en ny læge overtager plejen og ansvaret for at holde øje med en patologisk vækst, der aldrig er blevet histologisk vurderet.

For nylig er selektive progesteron-receptormodulatorer (SPRM’er) såsom asoprisnil, ulipristal og telapriston blevet evalueret som terapeutiske midler til behandling af uterin myomer. . PEARL I- og PEARL II-forsøgene har vist, at ulipristalacetat ikke blot er i stand til at kontrollere myom-associerede blødninger, men også til at reducere myomstørrelsen betydeligt, selv om der er berettiget diskussion om, hvor klinisk signifikant denne størrelsesreduktion egentlig er .

Mens ulipristalacetat endnu ikke er tilgængeligt i USA, har det været en betydelig kommerciel succes i Europa, hvor det sælges under handelsnavnet Esmya®. Succesen for dette meget innovative lægemiddel skyldes ikke så meget dets evne til at reducere myomets størrelse som dets evne til at kontrollere blødningssymptomer uden at have mange bivirkninger. Efter indførelsen af ulipristalacetat er brugen af Gn-RH-analoger til behandling af symptomatiske fibromer, især til kontrol af betydelige blødninger som følge af fibromer, næsten helt forsvundet. Det er klart, at de kendte ulemper ved Gn-RH-analoger, dvs. de alvorlige postmenopausal-lignende bivirkninger samt den kendte negative effekt på efterfølgende kirurgi, har ført til en hurtig ændring i den virkelige medicinske praksis .

3.2. Kirurgisk behandling

Hysterektomi og myomektomi har været den foretrukne behandling i over 100 år; lige siden kirurgi blev sikkert og muligt at gennemføre. De historiske artikler, der er nævnt i Materiale og metode, understreger denne kendsgerning. I løbet af de sidste 20 år har minimalt invasive teknikker i vid udstrækning erstattet de åbne, laparotomiske procedurer. Denne tekniske proces er blevet ledsaget af en stor mængde offentliggjort litteratur, der har givet videnskabeligt bevis for sikkerheden og overlegenheden af den minimalt invasive metode. Laparotomi praktiseres i dag i særlige kliniske tilfælde og på steder, hvor den nødvendige teknologi til laparoskopi ikke er let tilgængelig.

I denne forbindelse er det vigtigt at nævne diskussionen om sarkom-morcellering i USA, som har potentiale til at rulle flere års fremskridt inden for minimalt invasiv kirurgi tilbage og føre til en tilbagevenden til øget dødelighed og morbiditet som følge af en tilbagevenden til laparotomi. Selv om der fremkommer modstridende beviser, er det grundlæggende spørgsmål stadig ubesvaret og kontroversielt: Påvirker mekanisk morcellering den biologiske udvikling af den underliggende onkologiske sygdom? I USA indføres der af juridiske grunde i USA indbag-morcelleringsteknikker uden en ordentlig videnskabelig evaluering af deres komplikationsrater og spild af komplikationer. Alt i alt er hele diskussionen om morcellering klart juridisk drevet og har mange ligheder med den foreslåede forbindelse mellem silikoneimplantater og autoimmune sygdomme i 1990’erne. For kirurger og patienter er der opstået en vanskelig situation, og afslutningen på den aktuelle diskussion er ikke i sigte. Det er interessant at bemærke, at muligheden for okkult sarkom sjældent kommer på tale i forbindelse med de konservative behandlingsmuligheder, som pr. definition efterlader den uterine tumor uden nogen diagnose overhovedet .

Nøgle spørgsmål skal besvares under operation for myom og ved hysterektomi. De er opsummeret i tabel 4 og besvares i diskussionsafsnittet.

For den specifikke diagnose af submukøse, dvs. intrakavitære myomer, er hysteroskopisk myomektomi fortsat den eneste behandlingsmulighed. Ofte virker konservativ behandling ikke på lang sigt, mens en vellykket fjernelse af et sædvanligvis solitært submucøst fibrom normalt resulterer i en fuldstændig opløsning af alle symptomer. Mens intramurale og subserøse myomer kan håndteres ved “watchful waiting”, symptomorienteret behandling eller medicinsk intervention (kirurgisk eller ikke-kirurgisk), bør diagnosen af et submukøst myom som årsag til menoragi og dysmenoré føre til øjeblikkelig planlægning af operativ hysteroskopi.

3.3. Konservative, ikke-medicinske behandlingsmuligheder

Radiologisk guidet arteriel myomembolisering var den første ikke-kirurgiske, ikke-medicinske behandlingsmetode til behandling af fibromer. Den blev indført i slutningen af 90’erne, da der ikke fandtes noget godt behandlingsalternativ, og minimalt invasive teknikker endnu ikke var blevet mainstream. På det tidspunkt betød fjernelse af myomer normalt åben kirurgi, laparotomi, og den primære anbefaling fra de fleste gynækologer til alle kvinder undtagen dem, der tydeligvis havde et ønske om fremtidig fødedygtighed, var hysterektomi.

Uforståeligt nok fik ulemperne ved arteriel kateterisation i lysken i forhold til laparotomi denne tilgang til at virke som et levedygtigt alternativ. . Den udbredte indførelse af minimalt invasive kirurgiske teknikker fører til en revurdering af de kliniske realiteter ved myomembolisering: smertefuld induceret nekrose, der ofte fører til uplanlagte hospitalsindlæggelser, kun meget begrænset skrumpning af fibromer, uklar effekt på fødedygtighed og efterfølgende behov for yderligere kirurgisk behandling (hysterektomi eller myomektomi) . Desuden er strålingseksponering blevet et problem for mange patienter, hvilket kan forklare, hvorfor denne behandlingsmetode efter den indledende begejstring har mistet noget af sin tiltrækningskraft i de senere år.

En ny teknik, der først for nylig har fundet udbredt accept, er højfrekvent ultralydsbehandling af fibromer, også kendt som HIFU. Som en helt ikke-interventionel behandling anvender den fokuserede ultralydsbølger til at skabe termiske koagulationszoner i myomerne, hvilket igen fører til efterfølgende nekrose og skrumpning. Der findes to tilgængelige teknologier: den mere udbredte MRI-vejledte tilgang og den mere avancerede ultralydsvejledte tilgang.

Spørgsmålet bag den videnskabelige diskussion om, hvorvidt HIFU er en hensigtsmæssig behandling af fibromer eller ej, er mere generelt: Har fokuseret højenergi-ultralyd et reelt medicinsk potentiale? Vil det være den fremtidige kirurgs “kniv”? Der findes allerede publikationer om HIFU-behandling af prostatakræft, brystkræft og en række andre godartede eller ondartede tumorer .

Der er næppe tvivl om, at HIFU kan virke i udvalgte patientpopulationer, som generelt menes at udgøre ca. 10 % af alle myom-patienter. Det vil føre til nekrose og (delvis) skrumpning af fibromer. Ligesom arteriel myomembolisering er det ikke en helt godartet procedure: den vigtigste komplikation er termisk skade på tarmen, blæren eller, som oftest, den overliggende hud. Generelt set er komplikationsraten dog meget lav. En ulempe er den lange behandlingstid, som kræver, at patienten skal forblive ubevægelig i en bestemt stilling, undertiden i timevis, med ultralydsvejledte teknikker, der kræver meget mindre tid .

4. Diskussion

Den moderne myombehandling har udviklet sig over mere end hundrede år. Den omfatter traditionelle kirurgiske metoder, der er blevet forfinet gennem nye teknologiske fremskridt: minimalt invasiv, dvs. laparoskopisk myomektomi, nye medicinske behandlinger, der afspejler vores stigende forståelse af fibromers molekylære biologiske grundlag samt helt nye tilgange såsom ultralydsbehandling.

Vigtige spørgsmål skal diskuteres på et meget individuelt niveau: symptomer, fertilitet, generel holdning, forventninger og alder, hvilket skaber en multifaktoriel beslutningsmatrix. Den tilgængelige evidens, som gennemgås i denne artikel, besvarer mange videnskabelige spørgsmål om effektivitet, bivirkninger, langtidsresultater og mulige komplikationer.

Få behandlingsmuligheder er blevet evalueret mere grundigt end myombehandling, og endnu kan ingen randomiseret prospektiv undersøgelse besvare spørgsmålet: Hvad er den bedste behandling? Dette spørgsmål kan kun besvares som en del af en fælles beslutningsproces mellem patient og læge. Et vigtigt aspekt af denne proces er en passende rådgivning. Tabel 5 opsummerer den rådgivningskaskade, der bør præsenteres, diskuteres og dokumenteres, for at sikre, at alle muligheder virkelig blev præsenteret for patienten.

Den tilgængelige litteratur besvarer klart mange spørgsmål. Er minimalt invasive procedurer sikre? I hænderne på en dygtig kirurg er svaret “ja”. Kan ikke-kirurgiske indgreb anbefales? Ja, de er sikre og egnede til udvalgte patienter. Skal hysterektomi være total eller supracervikal? Begge fremgangsmåder kan vælges, det afhænger mest af patientens præferencer. Der er ikke påvist nogen forskel med hensyn til seksuel funktion eller bækkenbundsstøtte . Hvad er den øvre størrelsesgrænse for laparoskopisk hysterektomi? Det afhænger af kirurgens vilje til at torturere sig selv og af operationsholdet. Ikke alt, hvad der er laparoskopisk muligt, giver laparoskopisk mening. Skal der altid foretages en salpingektomi i forbindelse med hysterektomi? Der mangler prospektive data, men de fleste gynækologiske kirurger vil råde til profylaktisk salpingektomi . Er operationen mere sikker med eller uden morcellering i posen? I USA er det på mange hospitaler ikke længere tilladt at foretage ubeskyttet morcellering uden beskyttelse. Om det er mere sikkert, må vise sig i de kommende år. Er der en øvre grænse for antallet af fibromer, der fjernes ved laparoskopisk myomektomi? De fleste kirurger vil overveje laparotomi, når der er tale om mere end fem fibromer; den endelige beslutning afhænger dog af kirurgens præferencer, myomernes placering og patientens ønske om at undgå laparotomi . Hvilken suturteknik er bedst: ekstrakorporal eller intrakorporal. Det afhænger af kirurgens valg. Er det nødvendigt med intrauterin injektion af vasokonstriktive lægemidler? Der er evidens af lav kvalitet for, at det er gavnligt, men de fleste erfarne kirurger vil bruge det. Skal de uterine arterier rutinemæssigt klippes ved laparoskopisk myomektomi? Klipning af uterusarterierne kræver ret avancerede tekniske færdigheder. Når der forventes alvorlig blødning, kan det gøre en omfattende laparoskopisk myomektomi laparoskopisk mulig . Skal patienten forbehandles med Gn-RH-analoger forud for hysteroskopisk myomektomi? Ideelt set bør visualiseringen være optimal under intrakavitære procedurer; det vil sige, at ingen endometrieforing bør blokere kirurgens udsyn. Gn-RH-analoger kan hjælpe . Sammenfattende kan man sige, at mange veje fører til Rom, hvad angår myombehandling, og kirurgi er fortsat den mest effektive og den endelige landevej.

5. Konklusion

I øjeblikket findes følgende muligheder for effektiv myombehandling, fra den mest konservative tilgang til den mest invasive tilgang: symptomatisk behandling med orale p-piller eller levonorgestrel-frigivende spiraler, behandling med ulipristalacetat, HIFU, myomembolisering, kirurgisk myomektomi (hysteroskopisk, laparoskopisk, åben) og hysterektomi. Forskellige faktorer vil påvirke patientens valg: personlige præferencer, alder, ønske om at få børn og fremtidig fertilitet, individuelle symptomer og lokal medicinsk tilgængelighed af forskellige behandlingsmetoder. På grund af de meget heterogene kliniske situationer afspejler prospektive randomiserede forsøg sjældent den individuelle patient-læge-beslutning. På nuværende tidspunkt kan der ikke defineres nogen overlegen behandling. Alle behandlingsmuligheder, der er medtaget i denne gennemgang, har imidlertid bevist deres sikkerhed og effektivitet og bør diskuteres med patienten, afhængigt af deres tilgængelighed.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.