PMC

Diskussion

Den skelnen mellem synkrone primære ovarie- og endometriecancer og en dissemineret cancer er baseret på følgende patologiske kriterier, som er beskrevet af Scully et al. og anvendt af patologer på vores institution:

1. histologisk ulighed mellem tumorerne (hos 3 af vores patienter);

2. ingen eller kun overfladisk myometrial invasion af endometrialtumoren;

3. ingen vaskulær ruminvasion af endometrietumor;

4. atypisk endometriehyperplasi desuden til stede;

5. fravær af andre tegn på spredning af endometrialtumor;

6. ovariant tumor unilateral (80-90% af tilfældene, men i vores serie kun 50%);

8. ovariant tumorer placeret hovedsageligt i parenkyma;

9. ingen vaskulær ruminvasion, overfladeimplantater eller fremherskende hylær placering i ovariet;

10. fravær af andre tegn på spredning af ovarietumor;

11. nok tilstedeværelse af ovarieendometriose.

Der tages også hensyn til sygdommens kliniske forløb.

I øjeblikket undersøges værdien af visse molekylære træk som tab af heterozygotitet (LOH), klonal inaktivering af kromosom X eller mikrosatellitinstabilitet (MI) i den diagnostiske proces, men der foreligger stadig ingen entydige data. F.eks. er forskellige mønstre af LOH i to tumorer ikke nødvendigvis tegn på deres forskellige klonale oprindelse, da de kan repræsentere fjerntliggende fragmenter af den samme heterogene tumor. På den anden side blev der fundet identiske mønstre af kromosom X-inaktivering i to forskellige cellekloner i 50 % af de undersøgte tilfælde .

Mutationer af PTEN/MMAC1 (ch10q23) ses ofte hos patienter med type I endometriecancer . Endometrioid adenocarcinom er den hyppigste histologiske type hos patienter med synkrone primære ovarie- og endometriecancer . Lin et al. antyder, at de samme PTEN-mutationer og LOH i 10q23-regionen i både ovarie- og endometrietumorer tyder på, at de er én spredt kræftform. For eksempel kan hormonelle faktorer spille en rolle i tumorigenese . Derfor er patologiske træk fortsat grundlaget for den diagnostiske proces, og værdien af molekylære og genetiske markører er stadig ukendt .

Synkrone primære ovarie- og endometriecancer diagnosticeres i en yngre alder, og de ses 2-10 gange hyppigere, end det kunne forventes med hensyn til morbiditetsraten for enkeltstående ovarie- eller endometriecancer. Disse data tyder på nogle genetiske prædispositioner for synkrone kræftformer.

Både ovarie- og endometriecancer er typisk for Lynch syndrom – en sygdom, der skyldes en defekt i DNA-mismatch-reparationsgener (MMR), som fører til mikrosatellitinstabilitet . Soliman et al. screenede 102 patienter med synkrone ovarie- og endometriecancer for typiske mutationer af MSH2, MSH6, MLH1. 7 % af dem opfyldte de molekylære eller kliniske kriterier for Lynch syndrom – de havde en historie med tidligere kræft, der var typisk for syndromet, eller en ramt førstegradsslægtning. Denne undersøgelse viste, at synkrone ovarie- og endometriecancer i de fleste tilfælde er relateret til andre genetiske eller miljømæssige faktorer end Lynch-syndromet. F.eks. er mutationer i TP53-genet eller polymorfi af MDM2-genet, som koder for nedregulering af p53, involveret i patogenesen for endometriecancer . Molekylær testning bør derfor begrænses til kvinder med en familie eller en personlig historie med tidligere kræft, der er karakteristisk for syndromet. I vores undersøgelse havde ingen af patienterne dokumenteret Lynch syndrom.

I henhold til litteraturen har de fleste patienter med synkrone kræftformer symptomer, der er karakteristiske for endometriecancer . De hyppigst rapporterede symptomer er unormal vaginal blødning (42-70 %), smerter i underlivet (17-44 %), palpabel tumor i bækkenet (28-40 %) og forhøjet serumkoncentration af CA125 (65 %) .

I vores serie blev der observeret unormal vaginal blødning hos 6 patienter, palpabel bækkentumor – hos 5 patienter, abdominal smerte – hos 4 patienter, smertende ben – 1 patient, tab af kropsvægt – 2 patienter og forstoppelse – 1 patient. En forhøjet serumkoncentration af CA125 blev observeret i 6 tilfælde.

Som tidligere nævnt forekommer synkrone kræftformer hos yngre patienter end enkeltstående kræftformer . Oranratanaphan et al. sammenlignede kliniske og patologiske træk samt overlevelse hos patienter med synkrone kræftformer og enkelt endometriecancer dissemineret til æggestokkene. Patienterne med synkrone kræftformer var yngre (47 år vs. 56 år). Ifølge andre forfattere var en medianalder for patienter med de synkrone tumorer 47-55 .

I vores serie var intervallet for patienternes alder 48-62 og medianalderen 56. Til sammenligning var medianalderen i populationen af patienter med æggestokkræft fra distriktet Lodz 52 år (interval 25-79) .

I Oranratanaphan et al.’s et al. undersøgelse blev patienter med synkrone kræftformer diagnosticeret på tidligere stadier sammenlignet med patienter med en enkelt kræftsygdom. De havde også en lavere histologisk gradering. Alle patienter med synkrone kræftformer havde stadium I af endometriecancer, og 85 % af dem havde også tidligt stadium af æggestokkræft.

I henhold til andre forfattere var stadier af begge maligniteter for æggestokkræft: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, og for livmoderkræft: IA – 37-42 %, IB – 32-47 %, IC – 4 %, II – 8 %, IIIA – 9 %, IIIC – 9 % . Hos 56 % af patienterne blev begge neoplasmer diagnosticeret i stadium I.

I vores serie af patienter var stadiet:

• for æggestokkræft: IA hos 2 patienter, IC hos 3 patienter, IIA, IIB og IIIB hos enkelte patienter, IIIC – hos 2 patienter;

• for uteruscancer: IA hos 3 patienter, II hos 5 patienter, IIIB og IIIC hos enkelte patienter.

I 2 patienter blev begge kræftformer diagnosticeret i IA-stadiet. I vores distrikt blev patienterne med enkelt ovariecancer diagnosticeret på stadier: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .

Endometrioid cancer er en sjælden histologisk type af æggestokkræft, og man mener, at den udvikles under de samme betingelser som endometriecancer. Ifølge Signorelli et al. er det hos patienter med synkrone kræftformer endometrioid type eller blandet type med en endometrioid komponent, der er fremherskende. Ma et al. rapporterede, at denne histologiske type blev fundet hos 69,8 % af patienterne i ovariet. 46-88% af patienterne havde endometrioid karcinom både i livmoderen og i æggestokken .

Endometriose i æggestokkene kan spille en rolle i udviklingen af endometrioid ovariecancer. Ifølge nogle forfattere sameksisterede endometriose af ovarier med endometrioid ovariecancer hos 22-59% af patienterne .

I vores serie blev endometrioid histologi i ovariet observeret hos 7 ud af 10 patienter. Andre typer af ovariecancer var: papillært cystadenocarcinom, mucinøst adenocarcinom og udifferentieret carcinom. Til sammenligning blev der hos patienter med enkeltstående kræft i æggestokkene fra vores distrikt kun diagnosticeret endometrioid type i 14,3 % af tilfældene, og serøs histologi var fremherskende (30,7 %) . Alle vores patienter med synkrone kræftformer havde endometrioid kræft i endometrium.

Kirurgi er obligatorisk i operable stadier af endometrie- og ovariecancer. Optimal omfang af operationen ved endometriecancer omfatter panhysterektomi, peritoneal cytologi og bækkenlymfadenektomi. I tilfælde af abdominale metastaser er paraaortisk lymfadenectomi, omentectomi og metastasectomi indiceret. Denne udvidede operation er altid indiceret hos patienter med operabel ovariecancer . I dag foretages der ofte total laparoskopisk hysterektomi (TLH) med lymfadenektomi i stedet for laparotomi i tilfælde af endometriecancer. Fordelene ved denne procedure er kortere hospitalsophold og færre komplikationer, men dens største ulemper er længere operationstid og dyrere udstyr .

Retningslinjer for adjuverende behandling hos patienter med synkrone kræftformer er endnu ikke blevet fastlagt. I klinisk praksis er det normalt en sammenstilling af retningslinjer for behandling af de respektive kræftformer. Kemoterapi er indiceret til alle patienter med ovariecancer med undtagelse af stadium IA/B grad 1. Hos patienter med endometriecancer er kemoterapi kun indiceret, når risikoen for fjernmetastaser er høj (grad 3, klarcellet eller papillær serøs histologisk type – type II-karcinomer, involvering af parametrium eller metastaser til lymfeknuder). Hos patienter med ovariecancer er standardkemoterapi baseret på platinforbindelse kombineret med paclitaxel, hos patienter med endometriecancer anbefales doxorubicin også . En vigtig del af den adjuverende behandling af endometriecancer er strålebehandling, som er indiceret hos patienter med stadium IA G3 eller i stadier IB-II . Hos patienter i stadie I-II med andre negative prognostiske faktorer, som behandles med adjuverende strålebehandling, overvejer man undertiden også kemoterapi. Adjuverende strålebehandling med ekstern strålebehandling er effektiv mod bækkenfejl, men er desværre forbundet med alvorlig tidlig og sen toksicitet. Adjuverende vaginal brachyterapi er et godt redskab til at forebygge vaginale recidiv, men postoperativ bestråling forbedrer ikke den samlede overlevelse .

Valget af adjuverende behandling i de fleste tilfælde af synkrone kræftformer afhænger af stadium og grad af ovariecancer, fordi dette neoplasma er karakteriseret ved dårligere prognose og større risiko for recidiv. Hos patienter med stadium IA livmoderkræft er en 5-års risiko for recidiv lavere end 10%, hos patienter med højere gradering (G2-3) eller i stadium IB-IIIA er den anslået til 15% . Historiske data viser, at hos patienter med ovariecancer, der blev opereret uden kemoterapi, var 5-års overlevelsesraten 67 % i stadium I, 24 % i stadium II og 1 % i stadium III og IV .

Anvendelsen af strålebehandling hos patienter med synkrone kræftformer, der behandles med adjuverende kemoterapi, er kontroversiel. Ifølge Maggi et al. fik patienter med endometriecancer og høj risiko for recidiv (stadier IB-II, grad G3 eller stadie III) den samme fordel med hensyn til samlet overlevelse og recidivfri overlevelse ved kemoterapi med cisplatin, doxorubicin og cyclophosphamid som ved strålebehandling. Stråleterapi forsinkede lokale tilbagefald og kemoterapi forsinkede metastaser, men forskellene var ikke statistisk signifikante. Susumu et al. rapporterede dog, at adjuverende kemoterapi var mere gavnlig end strålebehandling hos højrisikopatienter.

På den anden side rapporterede Hogberg et al. på baggrund af 2 kliniske forsøg NSGOEC-9501/EORTC-55991 og MaNGO ILIADE-III, der sammenlignede sekventiel adjuverende kemoradioterapi med strålebehandling hos patienter med operabel endometriecancer og høj risiko for recidiv viste, at kombineret behandling forlænger recidivfri overlevelse og kræftspecifik overlevelse, men disse forsøg omfattede patienter med enkelt endometriecancer, og kemoterapien var anderledes end paclitaxel-carboplatin-kombinationen.

I henhold til forskellige forfattere blev 60-80 % af patienterne med synkrone kræftformer behandlet med adjuverende kemoterapi, 2-13 % – med strålebehandling, 4-28 % – med kemoterapi og strålebehandling og 2 % – var uden adjuverende behandling .

Alle patienter i vores serie modtog adjuverende kemoterapi på grund af æggestokkræft, ingen af dem havde adjuverende strålebehandling.

Ifølge forskellige forfattere er en 5-års overlevelsesrate hos patienter med synkrone kræftformer 71-96% . I Oranratanaphan et al.’s undersøgelse var en 5-års recidivfri overlevelsesrate og samlet overlevelsesrate for patienter med synkrone kræftformer og patienter med enkelt endometriecancer henholdsvis 64,2 % vs. 41,5 % (p = 0,17) og 92,8 % vs. 48,5 % (p = 0,036).

I vores serie var medianopfølgningen 13 måneder (interval: 3-53 måneder). En patient oplevede tilbagefald, en blev tabt til opfølgning. Andre patienter er i live uden tilbagefald. Til sammenligning er der hos patienter med ovariecancer fra vores distrikt en 5-års sygdomsfri overlevelse og en samlet overlevelse på henholdsvis 61,3 % og 48,1 % .