Diskussion
SMA type I er en almindelig, dødelig, autosomal recessiv sygdom i barndommen med en anslået forekomst på 1/10.000 fødsler og en bærerfrekvens på 1/50 individer11). Der er i de seneste 10 år gjort store fremskridt i vores forståelse af SMA med identifikation af SMN-genet, udvikling af dyremodeller og forbedret forståelse af SMN-proteinets funktion12). Desuden er overlevelsen af patienter med SMA type I takket være intensiv understøttende behandling som mekanisk ventilation og kunstig ernæring steget betydeligt i de seneste år12). Derfor er det vigtigt at forstå den naturlige historie og vurdere overlevelsessandsynlighederne for SMA type I-patienter ikke kun for at give oplysninger om prognoser til forældrene, men også for sammenligning af resultaterne af fremtidige undersøgelser, der evaluerer graden af bidrag fra nye terapeutiske modaliteter til forbedring af overlevelsen.
I henhold til de undersøgelser, der blev rapporteret indtil begyndelsen af 1990’erne, var gennemsnitsalderen ved død for SMA type I-patienter fra 8,8 til 10 måneder, men nogle patienter blev rapporteret at have levet op til 10 år13-15). Fra begyndelsen af 1990’erne blev der for SMA type I-patienter anvendt ikke-invasiv lungestøtte og gastrostomisondefodring i større omfang12). I en tysk undersøgelse, der blev rapporteret i 1995, var overlevelsessandsynligheden i 2-årsalderen 32 %, i 4-årsalderen 18 % og i 10-årsalderen 8 %16). Ikke desto mindre viste en gennemgang af resultaterne af undersøgelser, der blev rapporteret efter 2000’erne, at den gennemsnitlige alder ved døden var steget fra 10,4 måneder til 4 år17, 18), og det er blevet rapporteret, at nogle patienter levede op til 24 år9). I en undersøgelse fra Hongkong, der blev rapporteret i 2004, var overlevelsessandsynligheden i en alder af 2 år 40 %, i en alder af 4 år 30 % og i en alder af 10 år 30 %5). Desuden blev det i en undersøgelse af 143 SMA type I-patienter, der blev rapporteret i 2007, rapporteret, at overlevelsen var øget hos patienter født i 1995 og senere i forhold til patienter født før 199512). I vores undersøgelse var overlevelsessandsynligheden i en alder af 24 måneder 76,0 %, hvilket er meget højere end i de tidligere rapporter, der er beskrevet ovenfor – dvs. 32 %16) og 40 %5). Den gennemsnitlige overlevelsestid beregnet efter Kaplan-Meier-metoden var 22,8 ± 2,0 måneder, men der kan være visse vanskeligheder med at generalisere disse data på grund af den statistiske begrænsning, der skyldes for få observerede dødsfald på tidspunktet for censurering; dvs. kun 4 patienter oplevede hændelsen (død).
Generelt menes forbedringen af overlevelsen hovedsagelig at skyldes ændringer i den understøttende behandling af SMA-patienter5, 12, 19). I resultatet af en undersøgelse, der blev rapporteret i 2007, blev det vist, at respiratorisk støtte mere end 16 timer dagligt, brug af mekanisk insufflationexsufflationsudstyr og tilførsel af ernæring gennem gastrostomi uafhængigt af hinanden udøvede en effekt på overlevelsen12). I en undersøgelse af 34 SMA type I-patienter i Nederlandene, der blev rapporteret i 2008, var medianalderen ved døden 176 dage, og med hensyn til overlevelse blev der ikke påvist nogen klar forbedring, hvilket blev anset for at afspejle forskellen i holdningen til medicinsk behandling af SMA type I-patienter1). I vores undersøgelse var fødselsvægten den eneste faktor, der viste en statistisk signifikant forskel mellem de patienter, der døde inden 24 måneder, og de patienter, der overlevede 24 måneder eller længere. På grund af begrænsningen i denne undersøgelse kan vi måske ikke sige, at en lavere fødselsvægt er forbundet med en dårlig prognose såsom tidligere dødsfald. Der kan dog lægges særlig vægt på, at to af de tre spædbørn i ED-gruppen var små i forhold til gestationsalderen, mens ingen af børnene i LS-gruppen var det. Anvendelse af respiratorisk støtte og kunstig ernæring var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper. Dette kan skyldes et lille antal patienter i analysen. Desuden har vores undersøgelse metodologiske begrænsninger, fordi vi ikke kunne sammenligne patientgruppen med kontrolgruppen, som nægtede behandling, eller som blev behandlet før udviklingen af proaktiv behandling. Et andet punkt at overveje er, om gennemførelsen af understøttende behandling var en profylaktisk foranstaltning eller en redningsforanstaltning. Da vores undersøgelse er en retrospektiv analyse, er det umuligt at skelne mellem de to.
I SMA type I-patienter er den kendte prognostiske faktor antallet af SMN 2-kopier, og det er blevet vist, at jo flere SMN2-kopier, jo mildere er sygdommen20-22). Desuden er det blevet rapporteret, at SMA’s sygdomsgrad kunne forudsiges ved en kombination af antallet af SMN2-kopier og deletionen af NAIP23). SMN1 og SMN2 viser 99 % homologi med en forskel på kun 5 nukleotider24). SMN1 producerer SMN-transkript i fuld længde og stabile SMN-proteiner, mens SMN2 på den anden side producerer et transkript uden exon 7 og afkortede ustabile SMN-proteiner25, 26). Ikke desto mindre producerer ca. 10 % SMN2-kopier fuld længde transkript, og derfor er en forøgelse af antallet af SMN2-kopier gavnlig for SMA-patienter og har således en virkning på SMA’s sværhedsgrad22, 27). I vores undersøgelse blev antallet af SMN2-kopier hos patienterne ikke undersøgt, så sammenhængen mellem antallet af SMN2-kopier og overlevelsen kunne ikke vurderes. Desuden viste 3 patienter i vores undersøgelse ikke den homozygote deletion af SMN1 i genetiske tests, men blev diagnosticeret ved muskelbiopsi. Baseret på resultatet af en tidligere stor undersøgelse udført på 525 typiske SMA-patienter, at homozygot fravær af SMN1 blev identificeret hos 92 %, punktmutationer hos 3,4 % og ingen mutation hos 4,6 %1), er det muligt, at patienterne havde en punktmutation, selv om den var sjælden, eller at de udviklede en sygdom i et andet gen, som ikke er knyttet til kromosom 5q13. I tilfælde af punktmutationer er mindst ét SMN1 slettet på ét kromosom, og for at påvise tilstedeværelsen af punktmutation kan en kvantitativ test, der kan bestemme antallet af SMN1-kopier, således være til hjælp1, 22). I vores undersøgelse viste 2 patienter ud af 14 NAIP-deletion, men vi kan ikke sikre os, om der er en vis sammenhæng med sygdommens sværhedsgrad, og dette resultat skyldtes måske det begrænsede antal patienter.
Der findes endnu ikke nogen kurativ behandling af SMA. Det er en sygdom, hvor der kun kan gives palliative behandlinger. Vores undersøgelse har de begrænsninger, at kun et lille antal patienter blev inddraget i de retrospektive analyser, og at der kun blev taget hensyn til døds- og overlevelsessandsynligheder uden detaljeret analyse af patienternes livskvalitet, såsom kontinuerlig ventilation og muskelstyrke. Sådanne undersøgelser af overlevelsen er imidlertid nyttige for at tilvejebringe grundlæggende oplysninger til fremtidig evaluering af nye behandlinger.