DISCUSSION
Vi identificerede en betydelig prævalens af undertrykkelse af HPA-aksen hos børn, der fik ICS til behandling af astma (9,3 %). I alle tilfælde modtog børnene mellemstore doser eller mindre af ICS (interval: 200 μg/dag til 500 μg/dag fluticason eller tilsvarende). Desuden var den daglige ICS-dosis forudsigelig for HPA-akseundertrykkelse, idet en stigning på 250 μg/dag svarede til en stigning på ca. 50 % i oddsene for HPA-akseundertrykkelse. Det er vigtigt at bemærke, at ingen andre kliniske faktorer var i stand til at forudsige suppression i de identificerede tilfælde sammenlignet med børn med normal HPA-akse, og der var ingen statistisk signifikant effekt af lægemiddeltype eller dosisvarighed. Den estimerede prævalens af astma hos canadiske børn er mellem 8 % og 15 %, hvilket indikerer, at dette er et væsentligt klinisk problem for læger, der behandler astma hos børn (20).
Anledningen til denne litteraturgennemgang og efterfølgende undersøgelse var præsentationen af et barn fra vores astmaklinik på skadestuen under en interkursiv sygdom med signifikant hypoglykæmi, mens det var på en medium dosis ICS. De canadiske konsensusretningslinjer for pædiatrisk astma fra 2004 definerede lav-, mellem- og højdosis ICS i form af klorfluorcarbonbeclometasondipropionat, et lægemiddel, som ikke har været tilgængeligt til brug i Canada i nogen tid (2). Nyere konsensusretningslinjer i Canada definerer dosiskategorier baseret på hydrofluroalkan (HFA) beclomethasondipropionat (ultrafine partikler) (4). Specifikt er en mellemdosis til børn i alderen seks til 11 år 201 μg/dag til 400 μg/dag af HFA beclometasondipropionat (201 μg/dag til 500 μg/dag fluticason). En mellemdosis til børn over 12 år er 251 μg/dag til 500 μg/dag af HFA belcomethasondipropionat (svarende til fluticason). Internationale retningslinjer afspejler dette klassifikationssystem (1).
En gennemgang af litteraturen identificerede en enkelt offentliggjort undersøgelse, der målte prævalensen af HPA-akse-suppression hos børn, der behandles med ICS (15). Ni ud af 26 børn (35 %) viste sig at have suppression som identificeret ved guldstandard metyrapontest. I modsætning til den aktuelle undersøgelse blev kun brugen af budesonid undersøgt, og der blev ikke fundet nogen effekt af den aktuelle ICS-dosis. Tilsvarende var den kumulative ICS-dosis ikke prædiktiv for HPA-akse-suppression, men den viste sig at være statistisk signifikant, når den blev kombineret med nasal steroiddosis/m2. Selv om vi ikke fandt en effekt af sideløbende brug af nasale steroider, er det en vigtig faktor, når man overvejer den samlede steroiddosis hos børn med astma. Desuden identificerede vi en lidt lavere prævalens (9,3 %) over en række ICS-typer, og der er behov for større undersøgelser for at få et mere præcist skøn. Det er måske ikke overraskende, at vi ikke fandt undertrykkelse hos børn, der bruger budesonid, da kun fire børn i vores stikprøve tog det.
Den tilgængelige litteratur om brugen af basale binyrebarkfunktionstests og dynamiske HPA-aksefunktionstests er blevet gennemgået grundigt af Zöllner (16). Basale test af binyrebarkfunktionen (herunder plasma-, spyt- og urinkortisol) er ikke i stand til at identificere børn, der ikke kan reagere tilstrækkeligt på stress, men kan bruges i screening. Blandt de tilgængelige dynamiske test af HPA-aksens funktion kan metyrapontesten og insulintolerancetesten betragtes som guldstandarder (16). Førstnævnte er imidlertid ikke tilgængelig de fleste steder, og sidstnævnte anvendes sjældent på grund af rapporter om dødsfald som følge af testen (21). Desuden er insulintolerancetesten kontraindiceret hos patienter med epilepsi og hjertesygdomme og hos børn under fem år (22). ACTH-stimuleringstest er et godt alternativ til test af binyrernes funktionsevne. Det er vigtigt, at den konventionelle dosis på 250 μg anses for at være suprafysiologisk (7) og kan resultere i falsk-negative resultater. Derfor valgte man testen med lav dosis, som kan være mere følsom til at påvise mild eller udviklende HPA-akse-suppression (23).
Efter undersøgelsens start identificerede en lille (n=26) pilotundersøgelse morgen serum ACTH-test som en potentiel screeningstest for HPA-akse-suppression (24). ACTH har imidlertid en kort halveringstid, der kræver en streng protokol for testning. Forfatterne indrømmer, at det kun ville være nyttigt på store centre med faciliteter på stedet, der er fortrolige med prøvetagnings- og behandlingsprotokollerne. Selv om serumkortisolniveauet om morgenen ikke blev anbefalet til screeningsformål, er det svagt korreleret med HPA-akseundertrykkelse som påvist ved guldstandard metyrapontestning (r=0,33, P=0,10)(24). Morgenserumkortisoltesten er let tilgængelig for de fleste klinikere i Canada. Testens specificitet er høj (nærmer sig 100 %, når der anvendes en grænseværdi på 83 nmol/L); følsomheden er imidlertid ringe (ca. 60 %), og resultaterne er underlagt både fysiologisk og patologisk variation (14,16). Vi brugte serumkortisolniveauet om morgenen til at identificere børn med potentiel HPA-akseundertrykkelse og kan af denne grund have overset børn med undertrykkelse. Lavdosis ACTH-stimuleringstesten er en passende opfølgningstest til screeningstest for suppression. Den er også tilgængelig på de fleste pædiatriske astmacentre i Canada og har en høj sensitivitet til påvisning af HPA-akse-suppression (ca. 90 %) (14). Det er vigtigt, at specificiteten af denne test varierer i litteraturen; 58 % i en nyere undersøgelse (25) til ca. 90 % (14), og muligheden for falske positive resultater kan ikke udelukkes. Uanset dette øger måling af serumkortisolniveauet om morgenen sandsynligheden for prætest hos patienterne, og kombineret repræsenterer begge test en praktisk tilgang.
En anden undersøgelse i litteraturen undersøgte britiske børnelæger og endokrinologer, der registrerede tilfælde af binyrebarkskrise (12). Forfatterne rapporterede en forekomstrate på 4,7 % af binyrebarkskrise, der blev bekræftet ved dynamisk testning af HPA-aksen. I modsætning til den aktuelle undersøgelse var tilfældene forbundet med høje doser af ICS (fra 500 μg/dag til 2000 μg/dag fluticason eller dosisækvivalent). De nuværende europæiske retningslinjer anbefaler screening af børn, der modtager ≥400 μg/dag fluticason eller tilsvarende dosis (26). En nyere nordamerikansk retningslinje anbefaler, at screening overvejes hos børn, der modtager ≥500 μg/dag fluticason, med nogen symptomer uanset ICS-dosis, på oral kortikosteroid længere end to på hinanden følgende uger, børn, der har modtaget flere behandlinger med orale steroider i mere end tre uger i de foregående seks måneder, og børn på højdosis ICS (14). Resultaterne af den foreliggende undersøgelse støtter disse retningslinjer og tilføjer overvejelsen om at screene dem, der er på mellemdosis uanset symptomer.
Alle bestræbelser bør gøres for at reducere ICS-dosis til den laveste effektive dosis, der kan opnå astmasymptomkontrol. Brugen af en kombineret langtidsvirkende beta-agonist sammen med ICS var ikke forbundet med forekomsten af HPA-akse-suppression i den foreliggende undersøgelse, og det er muligt, at der kan opnås en lavere effektiv dosis ved samtidig brug heraf. Lavdosis ICS bør anvendes som startdoser, og de nuværende canadiske retningslinjer støtter brugen af tillægsbehandling frem for at øge ICS-dosis over 250 μg/dag fluticason eller tilsvarende og helt sikkert over 500 μg/dag (4). Derudover fandt vi en ikke-signifikant tendens med fluticason i retning af HPA-akse-suppression. Dette fund er bekymrende i lyset af den høje procentdel af fluticasonanvendelse i praksis og kan skyldes lægemidlets øgede lipofilihed og store partikelstørrelse sammenlignet med andre tilgængelige forbindelser (27,28). Dette fund skal undersøges i fremtidige, større undersøgelser.
I en tidligere caserapport blev der identificeret fire børn med binyresuppression sekundært til fluticason-ICS, som blev forbedret ved skift til ciclesonid (29). Af denne grund er ciclesonid blevet anbefalet i denne situation (14,29). Selv om rapporter om bivirkninger af ciclesonid er fraværende i den aktuelle litteratur, blev to børn i vores undersøgelse fundet at have HPA-akse-suppression med ciclesonid, hvilket repræsenterer de første beskrevne tilfælde. Selv om ciclesonid kan være gavnligt som reaktion på HPA-akse-suppression, er der derfor sandsynligvis behov for mere forskning om dets nøjagtige rolle i behandlingen.
Denne undersøgelse havde flere begrænsninger. For det første, selv om dosisvarigheden af ICS blev registreret, var den samlede varighed af ICS-behandlingen siden diagnosen ikke kendt. Derfor kunne en kumulativ effekt af ICS-brug være til stede i vores stikprøve på trods af vores inklusionskriterier (mindst tre måneders stabil dosering og fravær af oral steroidbrug i de foregående tre måneder). Selv om oral steroidbrug kan have varige virkninger på HPA-aksen (op til et år) (30), blev dette udelukkelseskriterium ikke anvendt, fordi det ville begrænse stikprøvestørrelsen og ville have forlænget rekrutteringsperioden i den foreliggende undersøgelse. Denne faktor blev dog undersøgt ved undersøgelsens afslutning (tabel 3). For det andet blev astmaens sværhedsgrad ikke målt hos hver enkelt patient. En tidligere audit af vores center viste imidlertid, at størstedelen af børnene havde en “moderat vedvarende” astma-sværhedsgrad (1,17). Desuden blev 96 % af patienterne i revisionen behandlet i henhold til de etablerede retningslinjer, der er offentliggjort af Global Initiative for Asthma (GINA) (1), hvilket indikerer en god generel overholdelse af retningslinjerne på centret. Resultaterne afspejler derfor mest af alt et sekundært center, der kun henviser patienter med astma, som tidligere var uhåndterbare eller vanskelige at håndtere for familielæger. For det tredje har testen af serumkortisolniveauet om morgenen en ringe følsomhed, og normale værdier udelukker ikke HPA-akseundertrykkelse. Derfor kan prævalensen være et konservativt skøn, fordi et større antal børn kan have unormale ACTH-stimuleringstests, men alligevel have et serumkortisolniveau om morgenen inden for normalområdet. I fremtidige, større undersøgelser bør der forsøges dynamisk testning af HPA-aksen på alle undersøgelsesdeltagere.