Einführung
Galle ist eine physiologische wässrige Lösung, die von der Leber produziert und ausgeschieden wird. Sie besteht hauptsächlich aus Gallensalzen, Phospholipiden, Cholesterin, konjugiertem Bilirubin, Elektrolyten und Wasser. Die Galle durchläuft die Leber in einer Reihe von Gängen und verlässt sie schließlich durch den Ductus hepaticus communis. Die Galle fließt durch diesen Gang in die Gallenblase, wo sie konzentriert und gespeichert wird. Wenn die Gallenblase durch das Hormon Cholecystokinin (CCK) stimuliert wird, zieht sie sich zusammen und schiebt die Galle durch den Ductus cysticus in den Hauptgallengang. Gleichzeitig entspannt sich der Schließmuskel von Oddi, so dass die Galle in das Lumen des Zwölffingerdarms gelangen kann. Das Hormon Sekretin spielt ebenfalls eine wichtige Rolle für den Fluss der Galle in den Dünndarm. Durch die Stimulierung der Gallen- und Bauchspeicheldrüsenzellen zur Sekretion von Bikarbonat und Wasser als Reaktion auf das Vorhandensein von Säure im Zwölffingerdarm vergrößert Sekretin effektiv das Volumen der in den Zwölffingerdarm eintretenden Galle. Im Dünndarm erleichtern die Gallensäuren die Fettverdauung und -aufnahme. Nur etwa 5 % dieser Gallensäuren werden schließlich wieder ausgeschieden. Der Großteil der Gallensäuren wird effizient aus dem Ileum resorbiert, in das Pfortadersystem sezerniert und in einem als enterohepatische Rezirkulation bezeichneten Prozess zur Leber zurückgeführt.
Gallenbildung
Galle
Galle wird von Hepatozyten produziert und dann von den Cholangiozyten, die die Gallengänge auskleiden, modifiziert. Für die Produktion und Sekretion von Galle sind aktive Transportsysteme in Hepatozyten und Cholangiozyten sowie ein strukturell und funktionell intakter Gallenbaum erforderlich. Zunächst produzieren die Hepatozyten Galle, indem sie konjugiertes Bilirubin, Gallensalze, Cholesterin, Phospholipide, Proteine, Ionen und Wasser in ihre Canaliculi (dünne Röhrchen zwischen benachbarten Hepatozyten, die sich schließlich zu Gallengängen vereinigen) absondern. Die Kanälchenmembran des Hepatozyten ist der wichtigste Gallensekretionsapparat, der die intrazellulären Organellen, das Zytoskelett des Hepatozyten und Trägerproteine enthält. Die Trägerproteine in der Kanälchenmembran transportieren Gallensäure und Ionen. Die Transporterproteine in der Kanälchenmembran nutzen Energie, um Moleküle entgegen dem Konzentrationsgradienten in die Galle zu sezernieren. Durch diesen aktiven Transport werden osmotische und elektrochemische Gradienten gebildet. Wenn konjugierte Gallensalze in den Canaliculus gelangen, folgt Wasser durch Osmose. Der elektrochemische Gradient ermöglicht die passive Diffusion von anorganischen Ionen wie Natrium. Der wichtigste Promotor der Gallenbildung ist die Passage der konjugierten Gallensalze in den Gallenkanälchen. Der gesamte Gallenfluss pro Tag beträgt etwa 600 ml, von denen 75 % aus Hepatozyten und 25 % aus Cholangiozyten stammen. Etwa die Hälfte der Hepatozytenkomponente des Gallenflusses (etwa 225 ml pro Tag) ist von den Gallensalzen abhängig, die andere Hälfte ist von den Gallensalzen unabhängig. Osmotisch aktive gelöste Stoffe wie Glutathion und Bikarbonat fördern den gallensalzunabhängigen Gallenfluss.
Canaliculi entleeren die Galle in Duktuli oder Cholangiolen oder Hering-Kanäle. Die Ductuli verbinden sich mit den interlobulären Gallengängen, die von Ästen der Pfortader und der Leberarterie begleitet werden und die Pfortadertriaden bilden. Auf ihrem Weg durch den Gallenbaum wird die Galle durch duktuläre Epithelzellen verändert. Diese Zellen, die so genannten Cholangiozyten, verdünnen und alkalisieren die Galle durch hormongesteuerte Absorptions- und Sekretionsprozesse. Die Cholangiozyten verfügen über Rezeptoren, die den bikarbonatreichen Gallenfluss modulieren, der durch Hormone reguliert wird. Zu diesen Rezeptoren gehören Rezeptoren für Sekretin, Somatostatin, CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) und den Chlorid-Bikarbonat-Austauscher. Wenn beispielsweise Sekretin die Rezeptoren in den Gallenblasen stimuliert, wird eine Kaskade in Gang gesetzt, die den CFTR-Chloridkanal aktiviert und den Austausch von Bicarbonat gegen Chlorid ermöglicht. Im Gegensatz dazu hemmt Somatostatin die cAMP-Synthese in den Cholangiozyten, was den gegenteiligen Effekt bewirkt. Während Bombesin, vasoaktives intestinales Polypeptid, Acetylcholin und Sekretin den Gallenfluss fördern, hemmen Somatostatin, Gastrin, Insulin und Endothelin den Fluss.
Gallensäuren
Der Cholesterinabbau durch die Hepatozyten führt zur Synthese der beiden wichtigsten primären Gallensäuren, Cholsäure und Chenodeoxycholsäure. Dieser Prozess umfasst mehrere Schritte, wobei die Cholesterin-7alpha-Hydroxylase das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym ist. Die primären Gallensäuren werden von Bakterien im Dünndarm dehydroxyliert, wodurch die sekundären Gallensäuren Desoxycholsäure und Lithocholsäure entstehen. Sowohl die primären als auch die sekundären Gallensäuren werden von der Leber mit einer Aminosäure, entweder Glycin oder Taurin, konjugiert. Konjugierte Gallensäuren werden als Gallensalze bezeichnet. Gallensalze hemmen die 7alpha-Hydroxylase von Cholesterin und vermindern so die Synthese von Gallensäuren. Trotz der erhöhten Wasserlöslichkeit von Gallensalzen sind sie insgesamt amphipatische Moleküle. Diese kritische Eigenschaft ermöglicht es ihnen, Lipide wirksam zu emulgieren und mit den Produkten der Lipidverdauung Mizellen zu bilden. Der Gallensäurepool wird hauptsächlich über den enterohepatischen Kreislauf und in geringem Umfang (etwa 5 %) durch die hepatische Synthese von Gallensäuren aufrechterhalten, solange der tägliche fäkale Verlust von Gallensäuren 20 % des Pools nicht überschreitet.