Eine der häufigsten Fragen, die mir von Menschen außerhalb der Arzneimittelindustrie gestellt werden, ist die, ob Generika wirklich die gleichen Medikamente sind wie die Originalpräparate. Meine Antwort war immer dieselbe: Ja, das sind sie. Und das ist immer noch meine Antwort, aber ich muss sie ein wenig abändern, weil wir im Moment eine Ausnahme erleben. Update: In den Kommentaren tauchen weitere Ausnahmen auf.
Unglücklicherweise bedeutet „jetzt“ in diesem Fall „in den letzten fünf Jahren“. Das Problem ist hier Bupropion (Markenname Wellbutrin), das bekannte Antidepressivum. Eine generische Version dieses Medikaments kam 2006 auf den Markt und durchlief die übliche FDA-Prüfung. Bei Generika ist die große Frage die Bioäquivalenz: Geben sie denselben Wirkstoff auf dieselbe Weise ab wie das ursprünglich zugelassene Medikament und seine Formulierung? Bei Bupropion/Wellbutrin wird der Fall durch die beiden zugelassenen Dosierungen (150 mg und 300 mg) erschwert. Die höhere Dosis ist mit einem Risiko für Krampfanfälle verbunden, weshalb die FDA für ihre Tests eine Ausnahmeregelung gewährte – sie extrapolierte stattdessen von den 150 mg-Daten. Und genau hier begannen die Alarmglocken zu schrillen. Bei der Behörde gingen fast sofort Berichte über Probleme mit der 300mg-Generikadosis ein. In vielen Fällen lösten sich diese Probleme (mangelnde Wirksamkeit und/oder verstärkte Nebenwirkungen), als die Patienten wieder auf die ursprüngliche Markenformulierung umstiegen. Dieser Link zeigt auch die pharamakokinetischen Daten zum Vergleich der beiden 150mg-Dosierungen (Markenpräparat und Generikum), bei denen sich einige Unterschiede herausstellten, vor allem in der Zeit, die benötigt wurde, um die maximale Konzentration zu erreichen (das Generikum setzte etwas schneller ein).
Wie dieser Link zeigt, entschied die FDA damals jedoch, dass sie aufgrund des komplizierten klinischen Verlaufs der Depression (und der antidepressiven Therapie) die gemeldeten Probleme nicht auf einen Unterschied zwischen den beiden 300mg-Produkten zurückführen konnte. Eine große Zahl von Patienten nahm beide Produkte ein, und die Zahl der gemeldeten Probleme könnte durch die üblichen Schwankungen erklärt werden:
Die FDA betrachtet die generische Form von Bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) als bioäquivalent und therapeutisch gleichwertig (austauschbar mit) Wellbutrin XL 300 mg. Obwohl es kleine Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen dieser beiden Formulierungen gibt, liegen sie nicht außerhalb der festgelegten Grenzen für die Äquivalenz und unterscheiden sich auch nicht von anderen als wirksam bekannten Bupropionprodukten. Der rezidivierende Charakter der (schweren) Depression bietet eine wissenschaftlich vernünftige Erklärung für die Berichte über mangelnde Wirksamkeit nach einem Wechsel zu einem Generikum. Die unerwünschten Wirkungen (z. B. Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit und Angstzustände), die nach einer Umstellung gemeldet wurden, waren relativ selten und typisch für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den meisten klinischen Studien in den Arzneimittel- und Placebogruppen gemeldet wurden.
Aber sie scheinen ihre Meinung darüber geändert zu haben. Offenbar gingen weiterhin Berichte ein, die am häufigsten mit der von Teva vermarkteten (und von Impax Pharmaceuticals hergestellten) generischen Version in Verbindung gebracht wurden. Die oben zitierte FDA-Seite ist nicht datiert, scheint aber von Ende 2007 oder so zu stammen. Wie sich herausstellte, forderte die Behörde damals Teva auf, die fehlende Bioäquivalenzstudie mit ihrem 300mg-Produkt durchzuführen. Siehe Q12 auf dieser Seite:
Die FDA hat die Berichte über das Inverkehrbringen im Jahr 2007 weiter geprüft. Im November 2007 forderte die FDA in Anbetracht der Berichte über mangelnde Wirksamkeit Impax/Teva auf, eine Bioäquivalenzstudie durchzuführen, in der Budeprion XL 300 mg direkt mit Wellbutrin XL 300 mg verglichen wird. Das Studienprotokoll sah die Aufnahme von Patienten vor, die über Probleme nach der Umstellung von Wellbutrin XL 300 mg auf Budeprion XL 300 mg berichteten. Impax/Teva begann mit der Studie, brach sie aber Ende 2011 ab und berichtete, dass es Impax/Teva trotz der Bemühungen, Patienten zu rekrutieren, nicht gelungen sei, eine signifikante Anzahl betroffener Patienten zu rekrutieren.
Die Behörde erhielt offenbar weiterhin Berichte über Probleme, denn sie beschloss schließlich, eine eigene Studie durchzuführen, was ein ungewöhnlicher Schritt ist. Diese begann, bevor Teva seine Studie offiziell aufgab, was den Eindruck erweckt, dass die FDA zu diesem Zeitpunkt nichts Nützliches von ihnen erwartete:
Im Jahr 2010 beschloss die FDA aufgrund des Interesses der öffentlichen Gesundheit an der Gewinnung von Bioäquivalenzdaten, eine Bioäquivalenzstudie zum Vergleich von Budeprion XL 300 mg mit Wellbutrin XL 300 mg zu finanzieren. In der von der FDA gesponserten Studie wurden 24 gesunde erwachsene Freiwillige eingeschlossen und die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption der beiden Arzneimittel unter Nüchternbedingungen untersucht. In dieser Studie, deren Ergebnisse im August 2012 veröffentlicht wurden, konnte die Bioäquivalenz von Budeprion XL 300 mg mit Wellbutrin XL 300 mg nicht nachgewiesen werden.
Diese von der FDA gesponserte Studie führte zu der jüngsten Entscheidung, das Produkt Imapax/Teva 300 mg vom Markt zu nehmen. Die 150mg-Dosierung ist nach wie vor zugelassen und scheint nicht mit vermehrten Berichten über Probleme in Verbindung gebracht worden zu sein (trotz der oben erwähnten kleinen, aber realen PK-Unterschiede). Und es ist auch erwähnenswert, dass es vier andere generische 300 mg Bupropion/Wellbutrin-Produkte gibt, die anscheinend keine Probleme verursacht haben.
Wie groß ist der Unterschied, über den wir hier sprechen? Es gibt mehrere Messwerte, die zur Messung des Blutspiegels eines Arzneimittels verwendet werden. Es gibt Cmax, die maximale Konzentration, die bei einer bestimmten Dosis erreicht wird, und Tmax, die Zeit, in der diese maximale Konzentration auftritt. Wenn man den Blutspiegel gegen die Zeit aufträgt, erhält man auch die AUC (Fläche unter der Kurve), die ein Maß für die Gesamtexposition ist, die eine bestimmte Dosis bietet. Es gibt viele Möglichkeiten, wie sich diese Messungen auswirken können: Ein sehr schnell absorbiertes Arzneimittel hat beispielsweise eine frühe Tmax und eine hohe Cmax, aber diese Konzentration kann auch schnell wieder abfallen, was zu einer niedrigeren AUC führen kann als eine Formulierung desselben Arzneimittels (mit derselben Nenndosis), die langsamer und über einen längeren Zeitraum verteilt anläuft. Hinzu kommt, dass die Wirksamkeit mancher Arzneimittel eher davon abhängt, wie hoch ihre Cmax-Werte werden können, während sie bei anderen eher davon abhängt, wie groß die AUCs sind. Und im Fall von Bupropion/Wellbutrin kommt noch eine weitere Komplikation hinzu: Ein Teil der Wirksamkeit des Medikaments ist auf einen Metaboliten zurückzuführen, eine weitere Verbindung, die nach der Einnahme in der Leber gebildet wird, und solche Metaboliten haben ebenfalls ihr eigenes PK-Profil.
In diesem Fall hat sich also herausgestellt, dass die AUC nur knapp verfehlt wurde. Die FDA möchte, dass das statistische 90%-Konfidenzintervall zwischen 80 und 125% im Vergleich zum Originalpräparat liegt, und in diesem Fall betrug das 90%-Konfidenzintervall 77-96%. Auch die Cmax war definitiv niedriger – der 90 %-KI lag bei 65-87 % des Markenpräparats. Und obwohl die Agentur keine Zahlen für den Metaboliten angibt, stellt sie fest, dass auch dieser die Normen nicht erfüllt hat. Es gibt Medikamente, die auch bei diesen Werten noch wirksam sind, aber Wellbutrin gehört eindeutig nicht dazu.
Meiner Meinung nach war die FDA bereit, die Berichte über unerwünschte Wirkungen als die übliche laute klinische Situation mit einem Antidepressivum zu betrachten, bis die anderen Generika zugelassen wurden. Die FDA beantwortet die Frage „Warum haben wir das nicht früher herausgefunden?“ folgendermaßen:
Q17. Waren die Entscheidungen der FDA bezüglich der Zulassung und der laufenden Überwachung von Budeprion XL 300 mg rückblickend angemessen?
A17. Ein weniger vorsichtiges Vorgehen bei der Untersuchung der Bioäquivalenz von Budeprion XL 300 mg hätte die Daten früher ans Licht bringen können. Die von der FDA gesponserte Studie wurde erst vor wenigen Wochen abgeschlossen, was eine sehr kurze Zeitspanne für die Bekanntgabe von Daten aus einem klinischen Versuch an die Öffentlichkeit ist.
Bupropion wird mit einem Risiko für Krampfanfälle in Verbindung gebracht, was die Grundlage für die vorsichtige Herangehensweise der Agentur in Bezug auf die frühen Bioäquivalenzstudien von Budeprion XL war, in denen Daten von Budeprion XL 150 mg bei Patienten auf die voraussichtlichen Folgen einer Exposition mit Budeprion 300 mg extrapoliert wurden. Im Nachhinein ist klar, dass diese Extrapolation nicht zu den richtigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Bioäquivalenz von Budeprion XL 300 mg führte. Außerdem weiß die FDA heute viel mehr über das mit Krampfanfällen verbundene Risiko von bupropionhaltigen Arzneimitteln. Das Studiendesign der vom Sponsor initiierten Studie von 2007 hätte erfolgreich sein können, wenn es durch das Studiendesign ersetzt worden wäre, das in der jüngsten von der FDA gesponserten Studie verwendet wurde.
Natürlich war das Studiendesign der vom Sponsor initiierten Studie von 2007 das von der FDA geforderte. Aber Teva scheint auch bei der Rekrutierung und dem Abschluss dieser Studie nicht gerade ein Feuerwerk veranstaltet zu haben. Es ist jedoch gut möglich, dass sie nicht genügend Patienten auftreiben konnten, die mit der Umstellung auf ein Generikum Probleme hatten und bereit waren, diese Erfahrungen im Interesse der Wissenschaft noch einmal zu machen. Insgesamt denke ich, dass die FDA hier mehr am Haken hat, weil sie die Dinge so lange hat laufen lassen, aber es gibt genug Schuldige.
Dennoch finde ich, dass dieser Beitrag bei Forbes voll von unnötigem Hyperventilieren ist. Wenn man ihn liest, würde man nicht wissen, dass die FDA in diesem Fall wegen des Risikos von Krampfanfällen zunächst auf die vorgeschriebenen 300mg-Tests verzichtet hat. Es gibt einen Satz darüber, wie die Behörde die Patienten zu ihren Versuchskaninchen macht, indem sie nicht mit der höheren Dosis testet, aber man hätte die gleichen Argumente nach einer Studie mit 300 mg, die den Patienten geschadet hat, wie es zu dem Zeitpunkt aussah, anführen können. Sie wüssten auch nicht, dass die anderen generischen 300mg-Formulierungen offenbar nicht mit vermehrten Berichten über unerwünschte Ereignisse in Verbindung gebracht wurden.
Und in diesem Beitrag wird viel darüber geschrieben, dass diese Bioäquivalenztests den Herstellern überlassen werden. Das ist richtig, aber wenn man das ändern will, muss man (1) die FDA mit viel mehr Geld ausstatten und (2) länger warten, bis die Generika auf den Markt kommen. Die Hersteller von Generika werden diese Tests so schnell wie möglich durchführen, da sie auf den Markt kommen wollen. Die FDA wird sie durchführen, wenn sie dazu kommt; sie hat überhaupt nicht die gleichen Anreize. Ihre Anreize schwanken zwischen „Nicht zulassen – es könnte Probleme geben“ und „Unbedingt zulassen – wir könnten einen Nutzen verpassen“. Der Wind des Schicksals weht die Linie zwischen diesen beiden ständig hin und her.
In diesem Fall denke ich, dass die FDA ihre Funktion als Gericht der letzten Instanz früher und energischer hätte ausüben sollen. Aber das ist für mich leicht zu sagen, da ich hier sitze. Ich muss nicht die Masse der lauten Berichte über unerwünschte Ereignisse sehen, die Tag für Tag über den Querbalken eintreffen. Wenn die Behörde bei jeder Meldung sofort und mit Nachdruck handeln würde, gäbe es überhaupt keine Arzneimittel mehr auf dem Markt. Es gibt einen Mittelweg, aber der ist schwer zu finden.