Gallensäuren: Das Gute, das Schlechte und das Hässliche

Bei Wirbeltieren wird das Gleichgewicht des Cholesterins durch die Regulierung von Synthese und Ausscheidung erreicht. Die Ausscheidung von Cholesterin wird durch die Gallensäuren vermittelt, die wasserlöslichen amphipathischen Moleküle, die im Hepatozyten aus Cholesterin gebildet werden. Neben ihrer Rolle in der Cholesterinhomöostase sind Gallensäuren auch funktionelle Detergenzien, die den Gallenfluss anregen und Lipide als Mischmizellen in den Gallenwegen und im Dünndarm transportieren. Die Funktionen der Gallensäuren bei Gesundheit und Fehlfunktionen bei Krankheit stehen im Mittelpunkt dieses Artikels.

Galle als Sekretions- und Ausscheidungsflüssigkeit.

Galle, eine Flüssigkeit, die bei Wirbeltieren von der Leber in den Darm abgegeben wird, ist sowohl eine Verdauungs- als auch eine Ausscheidungsflüssigkeit. Als Verdauungsflüssigkeit enthält die Galle Gallensäuren, starke Verdauungstenside, die die Lipidaufnahme fördern. Als Ausscheidungsflüssigkeit enthält die Galle Stoffe, die nicht effizient mit dem Urin ausgeschieden werden können, weil sie unlöslich oder proteingebunden sind. Dazu gehören nicht nur Gallensäuren (die nicht nur Verdauungstenside, sondern auch Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels sind), Bilirubin (Endprodukt des Häm-Stoffwechsels), Cholesterin (das aus einer den Körperbedarf übersteigenden Synthese stammt) und Schwermetalle wie Eisen und Kupfer (die aus einer den Körperbedarf übersteigenden Absorption stammen). Die Gallensekretion bietet auch einen Ausscheidungsweg für lipophile Steroide und Arzneimittelmetaboliten. Die Galle weist auch eine hohe Konzentration an Phospholipiden auf, die hauptsächlich aus Phosphatidylcholin (PC) bestehen und mit den Gallensäuren Mischmizellen bilden. Diese Mischmizellen enthalten amphipatische Mikrodomänen, die Cholesterin solubilisieren können. Die Bildung von Mischmizellen senkt auch die monomere Aktivität der Gallensäuren und verhindert, dass sie die apikale Membran der Gallenepithelzellen zerstören. IgA, ein Immunglobulin, und Schleim werden in die Galle ausgeschieden, wo sie das Wachstum und die Anhaftung von Bakterien verhindern sollen. Schließlich enthält die Galle Tocopherol, das oxidative Schäden am Gallen- und Dünndarmepithel verhindern kann (5).

Gallensäurestoffwechsel.

Gallensäuren werden in den perizentralen Hepatozyten aus Cholesterin durch einen Multienzym-Prozess gebildet. Bei der Biosynthese von C24-Gallensäuren (die in den meisten Wirbeltieren vorkommen) wird die Seitenkette des Cholesterins oxidativ gespalten, was zur Umwandlung eines Isooctan-Anteils in einen Isopentansäure-Anteil führt. Eine oder zwei Hydroxylgruppen werden an den Kern angefügt. Obwohl das Muster der Hydroxylierung je nach Art variiert, erfolgt die Hydroxylierung immer auf einer Seite des Moleküls, und das Endprodukt hat immer eine hydrophobe und eine hydrophile Seite, was zu einem amphipathischen Molekül führt.

Die Zusammensetzung der zirkulierenden Gallensäuremoleküle ist oft komplex und würde den Rahmen dieses Artikels sprengen. Die Komplexität resultiert daraus, dass die zirkulierenden Gallensäuren zwei Inputs haben. Der erste Input besteht aus den Gallensäuren, die im Hepatozyten aus Cholesterin gebildet werden; diese werden als primäre Gallensäuren bezeichnet und bestehen normalerweise aus mindestens zwei Gallensäuren. Der zweite Eingang besteht aus Gallensäuren, die von Bakterien im Dickdarm durch Abspaltung der Hydroxygruppe an C-7 gebildet werden. Diese Gallensäuren werden als sekundäre Gallensäuren bezeichnet. Sie werden aus dem Dickdarm aufgenommen und zirkulieren zusammen mit den primären Gallensäuren. Die Galle ist also ein Gemisch aus primären Gallensäuren, die im Hepatozyten gebildet werden, und sekundären Gallensäuren, die im Dickdarm entstehen. Alle Gallensäuren, ob primär oder sekundär, die in die Galle ausgeschieden werden, sind entweder mit Glycin oder Taurin konjugiert. Eine solche Konjugation erhöht die Wasserlöslichkeit bei saurem pH-Wert, erhöht die Resistenz gegen Ausfällung durch Ca2+ und macht Gallensäuren für Zellmembranen undurchlässig (7, 8).

Verbesserung der Aufnahme von Nahrungsfetten durch Gallensäuren.

Triglyceride aus der Nahrung werden von der Pankreaslipase zu Fettsäure- und 2-Monoglyceridmolekülen hydrolysiert, die bei physiologischem pH-Wert unlöslich sind. Die Fähigkeit von Gallensäuren, diese Lipolyseprodukte effizient zu solubilisieren, ist seit fast einem Jahrhundert bekannt, und die Entdeckung, dass diese Solubilisierung durch die Bildung von Mischmizellen erklärt werden kann, war eine hervorragende Anwendung von Konzepten der Kolloidwissenschaft auf einen physiologischen Prozess. Jüngste Arbeiten mit Hilfe der Neutronenstreuung zeigen, dass die gemischten Mizellen der Galle (mit Gallensäuren, PC und Cholesterin) und des Dünndarminhalts (mit Gallensäuren, Fettsäuren und Monoglyceriden) eine identische molekulare Anordnung aufweisen. In beiden Typen von Mizellen ist die Form des polymolekularen Aggregats zylindrisch. Die polaren Lipide sind radial angeordnet, wobei ihre hydrophilen Köpfe nach außen in Richtung der wässrigen Phase zeigen. Die Gallensäuremoleküle sind senkrecht zwischen ihren polaren Köpfen angeordnet. Die hydrophobe Seite des Gallensäuremoleküls ruht wie ein Keil zwischen den Köpfen der Alkylketten der PC- (oder Fettsäure-) Moleküle; die hydrophile Seite des Gallensäuremoleküls ist der wässrigen Umgebung zugewandt (4). Die Umwandlung von Lipid-Doppelschichten oder -Vesikeln in gemischte Mizellen durch Gallensäuren ist in Abb. 2 dargestellt.

Im Dünndarm erhöht die mizellare Solubilisierung die wässrige Konzentration von Fettsäuren und Monoglyceriden um einen Faktor von ~1.000. Die gemischten Mizellen diffundieren langsamer als Monomere, aber die durch die Mizellenbildung stark erhöhte wässrige Konzentration beschleunigt die Diffusion um mindestens den Faktor 100. Dies ist wichtig, da die Fettsäureaufnahme durch den Enterozyten so schnell erfolgt, dass die Diffusion im gesamten Absorptionsprozess ratenlimitierend wird (8). Eine effiziente Fettverdauung und -absorption ist besonders bei Säuglingen wichtig, für die Fett eine wichtige Kalorienquelle darstellt.

Gallensäuren lösen Nahrungsfette nur dann in Form von Mischmizellen auf, wenn die Gallensäuren über einer kritischen Konzentration liegen, die als kritische Mizellisierungskonzentration bezeichnet wird. Die relativ hohe Konzentration von Gallensäuren im Dünndarmlumen während der Verdauung ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen. Erstens sind konjugierte Gallensäuren starke Säuren, die bei einem intestinalen pH-Wert vollständig ionisiert und daher für Zellmembranen undurchlässig sind, und das Gallensäuremolekül ist zu groß, um die parazellulären Verbindungsstellen zu passieren. Zweitens führt die effiziente Konservierung von Gallensäuren durch aktive (trägervermittelte) Absorption aus dem Dünndarm zu einem Pool von Gallensäuren, der sich bei jeder Mahlzeit mehrmals verändert. (Diese Bewegung der Moleküle von den Gallenwegen zum Dünndarm und zurück zur Leber mit anschließender Rückresorption in die Galle wird als enterohepatischer Kreislauf bezeichnet). Der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren sorgt für einen großen Fluss von Tensidmolekülen, der die Geschwindigkeit, mit der Gallensäuren aus Cholesterin synthetisiert werden, weit übersteigt. Beispielsweise beträgt die Gallensäuresekretion bei einer Mahlzeit durchschnittlich 5 mmol/h. Die Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin beträgt ~0,02 mmol/h. Der letzte Faktor, der zu der hohen Konzentration von Gallensäuren im Lumen beiträgt, ist die extrem hohe Konzentration der Gallenblasengalle (bis zu 300 mM), zumindest bei den Arten, die eine Gallenblase haben. Die hohe Konzentration der Gallenblasengalle ist das Ergebnis des Wasserentzugs durch das Gallenblasenepithel, wenn die Galle in der Gallenblase gespeichert wird.

Der große Recycling-Pool von Gallensäuren erfüllt somit eine Lipidtransportfunktion sowohl im Gallengang als auch im Dünndarm. In der Galle trägt die Transportfunktion der „Ausscheidungsmizelle“ (Gallensäuren, PC und Cholesterin) zur Ausscheidung von Cholesterin und anderen lipophilen Molekülen bei. Im Dünndarm trägt die „absorptive“ Mizelle zur Aufnahme von Triglyceriden und fettlöslichen Vitaminen bei. Beide Arten von Mizellen können mehrwertige Kationen binden und deren Transport fördern.

Gallensäurefunktionen in der Leber und den Gallenwegen.

Der große Recycling-Pool von Gallensäuren hat auch Funktionen innerhalb des Hepatozyten. Aus dem Darm zurückkehrende Gallensäuren werden vom Hepatozyten effizient aus dem portalvenösen Blut entfernt. Die First-Pass-Extraktion hängt von der Struktur der Gallensäure ab, liegt aber bei allen Gallensäuren über 60 %. Die Aufnahme wird durch basolaterale Trägerproteine vermittelt, die jetzt auf molekularer Ebene charakterisiert werden (10). Nach der Aufnahme verbleiben die Gallensäuren nicht im Hepatozyten, sondern werden durch einen ATP-aktivierten kanalikulären Transporter, der vor kurzem kloniert wurde (2), schnell in den Gallenkanalikulus gepumpt. Der Transport durch die kanalikuläre Membran ist außerordentlich konzentrativ, da die monomere Konzentration der Gallensäuren im Hepatozyten vermutlich 1-2 μM beträgt, während die der kanalikulären Galle mindestens 1.000 μM beträgt. Die Gallensäuren werden in den kanalikulären Raum gepumpt, der semipermeabel ist. Infolge der osmotischen Effekte der vorübergehend erhöhten Gallensäurekonzentrationen strömen Wasser und filtrierbare Ionen in den kanalikulären Raum, meist über die parazellulären Verbindungsstellen. Auf diese Weise wird die kanalikuläre Galle gebildet. (Die osmotische Theorie der Gallenbildung wurde vor etwa sechzig Jahren von Ivor Sperber vorgeschlagen und ist durch zahlreiche experimentelle Beweise bestätigt worden; der Mechanismus der Gallenbildung ist identisch mit dem Pumpmechanismus der Alza-Pumpe.)

Die Canaliculi, die ein blindes Ende in der perizentralen Region des Leberläppchens haben, sind von einer Spirale aus Aktin-Mikrofilamenten umgeben. Diese ziehen sich zusammen, treiben die kanalikuläre Galle in Richtung der Gallengänge und setzen den Gallenfluss in Gang. Nachdem sie den Gallenfluss in das Lumen des Kanälchens ausgelöst haben, induzieren Gallensäuren auch die Sekretion von Gallenfetten, indem sie an PC-Moleküle adsorbieren, die von einer PC-„Flippase“ durch die Kanälchenmembran transportiert wurden (11). Die PC-Moleküle bilden vesikuläre Blasen, die aus der luminalen Seite der canalikulären Membran austreten, wobei die Energie für die Vesikelbildung möglicherweise durch die canalikulären Kontraktionen bereitgestellt wird. Gallensäuren adsorbieren an diese Vesikel und lösen sie von der luminalen Seite der canalikulären Membran ab (11). Während die Galle die Gallenwege hinunterfließt, werden die Vesikel durch die fortgesetzte Adsorption von Gallensäuremolekülen in Mischmizellen umgewandelt. Wie Cholesterin in die kanalikuläre Galle transportiert wird, ist noch wenig bekannt. Die Umwandlung von Vesikeln in Mischmizellen durch Gallensäuren ist in Abb. 3 dargestellt.

Ungefähr die Hälfte der von der Leber abgesonderten Galle gelangt in die Gallenblase, wo sie um den Faktor drei bis sechs konzentriert wird. Während der Speicherung und Konzentration in der Gallenblase werden Wasser und Elektrolyte entfernt und die Galle wird durch Na+/H+-Austausch angesäuert. Bei einer Mahlzeit zieht sich die Gallenblase zusammen, der Schließmuskel von Oddi entspannt sich unter neurohormonalen Reizen, und die Galle gelangt in den Dünndarm. PC wird hydrolysiert und resorbiert; Cholesterin fällt aus der Lösung aus, wodurch seine Ausscheidung gefördert wird. Die Gallensäuren bilden nun Mischmizellen mit Fettsäuren und Monoglyceriden. Aus der Ausscheidungsmizelle ist eine Absorptionsmizelle geworden.

Gallensäuretransport.

Der enterohepatische Kreislauf umfasst also den transzellulären Transport von Gallensäuremolekülen, der durch Membrantransporter vermittelt wird, und den interorganischen Fluss, der durch die Darmmotilität und den Blutfluss vermittelt wird. Der vektorielle Membrantransport findet im Hepatozyten und im Ileus-Enterozyten statt, und der interorganische Fluss erfolgt im pfortaderförmigen und systemischen Kreislauf, im Gallengang und im Dünndarm.

Die chemischen Pumpen im Hepatozyten wurden bereits beschrieben. Der Nachweis für das Vorhandensein eines aktiven Transportsystems im Ileus-Enterozyten wurde von Lack und Weiner erbracht, die anhand von umgedrehten Darmsäcken zeigten, dass sich konjugierte Gallensäuren Na+-abhängig bergauf bewegen. Kürzlich führten Arbeiten von Dawson und Kollegen (1) zur Klonierung des Na+-Gallensäure-Cotransporters, der in der apikalen Membran des Ileus-Enterozyten vorhanden ist. Der ileale Gallensäuretransporter ist mit dem Na+-abhängigen Gallensäuretransporter der Hepatozyten in der Sinusoidmembran identisch, ist aber ein anderes Protein. Der Austritt von Gallensäuren aus dem ilealen Enterozyten über die basolaterale Membran in das portale Venenblut erfolgt über ein zweites Trägerprotein mit Anionenaustauschprodukten, das nur unzureichend charakterisiert ist.

Der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren unterliegt einer homöostatischen Kontrolle sowohl auf der Ebene des Hepatozyten in Bezug auf die Gallensäurebiosynthese als auch auf der Ebene des ilealen Enterozyten in Bezug auf den Gallensäuretransport. Auf der Ebene des Hepatozyten folgt auf einen verminderten Rückfluss von Gallensäuren in den Hepatozyten eine erhöhte Gallensäurebiosynthese; das Signal scheint die intrazelluläre Konzentration von Gallensäuren zu sein. Normalerweise wird die Gallensäuresynthese herunterreguliert. Bei Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs steigt die Gallensäurebiosynthese um das bis zu 15-fache. Da Gallensäuren von Cholesterin abgeleitet werden, muss die erhöhte Gallensäurebiosynthese mit einer gleichwertigen Cholesterinbiosynthese einhergehen.

Die Homöostase auf der Ebene der ilealen Enterozyten ist nicht gut verstanden. Es gibt überzeugende Beweise für eine negative Rückkopplung (verringerter Transport bei erhöhter Belastung) beim Hamster und Meerschweinchen; eine negative Rückkopplung des ilealen Transports liegt auch beim Menschen vor, da die Gallensäuresekretion bei der Zufuhr von Gallensäuren nicht zunimmt.

Das Schlechte

Unangemessene Rückhaltung von Gallensäuren und Cholesterinstoffwechsel.

Der physiologische Nutzen des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren fasziniert Physiologen seit Jahrhunderten. Borelli, der legendäre Tierphysiologe, sagte im 17. Jahrhundert die Existenz des enterohepatischen Kreislaufs voraus. Der experimentelle Nachweis des enterohepatischen Kreislaufs wurde erst 1870 von Moritz Schiff in Genf durch Studien an einem Hund mit Gallenfistel erbracht. (Schiff war gezwungen gewesen, sein Labor in Florenz, Italien, zu verlassen und in die Schweiz zu fliehen, nachdem er von Vivisektionsgegnern vor Gericht gestellt worden war; in seinem Prozess verteidigte er wortgewaltig die Notwendigkeit und moralische Rechtfertigung von Tierversuchen.)

Die Ansicht, dass konjugierte Gallensäuren funktionelle Detergenzmoleküle waren, die Lipide auflösten und dadurch deren Absorption förderten, wurde von den Physiologen vor einem halben Jahrhundert gut akzeptiert, auch wenn die Bildung von Mischmizellen noch nicht beschrieben worden war. Der enterohepatische Kreislauf wurde als eine außergewöhnliche physiologische Anpassung angesehen, die einen großen Strom von Detergenzmolekülen für die Verdauung mit minimalen Anforderungen an die Biosynthese verfügbar machte. Diese Ansicht, dass ein effizienter enterohepatischer Kreislauf „gut“ für den Organismus sei, wurde jedoch in den letzten zehn Jahren geändert, was vor allem auf die Fortschritte beim Verständnis des Cholesterin- und Lipoproteinstoffwechsels zurückzuführen ist. Es scheint nun immer wahrscheinlicher, dass die effiziente intestinale Konservierung von Gallensäuren auch einen „schlechten“ Aspekt hat. Brown und Goldstein wiesen in ihrer bahnbrechenden Arbeit über den Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor darauf hin, dass eine gestörte Funktion dieses Rezeptors Hypercholesterinämie verursacht. Eine Hochregulierung dieses Rezeptors könnte durch eine Erhöhung des Cholesterinbedarfs des Hepatozyten erreicht werden, da der Hepatozyt die Cholesterinhomöostase um jeden Preis zu verteidigen scheint. Sie stellten fest, dass Gallensäuresequestratoren die Gallensäure- und Cholesterinbiosynthese anregen, was wiederum die Aktivität des LDL-Rezeptors hochreguliert. Somit kann eine effiziente intestinale Konservierung von Gallensäuren beim Erwachsenen als schlecht angesehen werden, da sie die Cholesterinbiosynthese und die LDL-Rezeptoraktivität herunterreguliert, was wiederum zu höheren LDL-Cholesterinwerten im Plasma führt.

Schon vor der eleganten Darstellung von Brown und Goldstein hatten Pharmaunternehmen den aktiven Transport von Gallensäuren durch das Ileum als einen physiologischen Prozess identifiziert, der für die Behandlung der Hypercholesterinämie gezielt eingesetzt werden sollte. Der erste Wirkstoff, das Gallensäure-Sequestrationsmittel Cholestyramin, bewirkte einen dreifachen Anstieg der Cholesterin- und Gallensäure-Biosynthese und senkte die LDL-Cholesterinwerte im Plasma. Obwohl sich Cholestyramin als sicher und wirksam zur Vorbeugung koronarer Ereignisse bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie erwiesen hat, wird es aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen wie Verstopfung nicht häufig eingesetzt. Derzeit werden wirksamere Sequestrierungsmittel mit weniger Nebenwirkungen entwickelt. Ein zweiter Ansatz ist die Synthese von Inhibitoren des Na+-Gallensäure-Cotransporters, der an der apikalen Membran der Ileus-Enterozyten vorhanden ist. Solche Mittel hemmen nachweislich die Absorption von Gallensäuren, senken den Plasmacholesterinspiegel und vermindern die Atherosklerose bei dem mit Cholesterin gefütterten Watanabe-Kaninchen, das bekanntermaßen defekte LDL-Rezeptoren hat (13).

Das Hässliche

Gallensäuren als zytotoxische Mittel.

Die amphipathischen Eigenschaften der Gallensäuren, die sie zu so starken Lösern von Membranlipiden machen, sind auch dafür verantwortlich, dass Gallensäuren zytotoxisch sind, wenn sie in abnorm hohen Konzentrationen intra- oder extrazellulär vorliegen. Die zytotoxischen Wirkungen der Gallensäuren können belastende Symptome oder sogar den Tod verursachen. Dies ist die „hässliche“ Seite der Gallensäuren.

Zytotoxizität durch erhöhte intrazelluläre Konzentrationen von Gallensäuren.

Im gesunden Hepatozyten sind die Aufnahme von Gallensäuren über die basolaterale Membran und der Export über die kanalikuläre Exportpumpe eng miteinander gekoppelt. Durch diese effiziente Kopplung und das Vorhandensein von Bindungsproteinen im Zytosol werden die monomeren Gallensäurekonzentrationen im Hepatozyten auf extrem niedrigen Konzentrationen (<3 μM) gehalten. Wenn der kanalikuläre Export gestört ist, entweder aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Defekts im kanalikulären Transport oder wenn der Gallenfluss physisch behindert wird, sammeln sich die Gallensäuren im Hepatozyten an. Wenn ihre Konzentration die Bindungskapazität der Bindungsproteine übersteigt, lösen Gallensäuren Apoptose und Nekrose aus, wahrscheinlich durch Schädigung der Mitochondrien (14). Bei Patienten mit cholestatischer Lebererkrankung kann das Ausmaß der durch die intrazelluläre Anhäufung von Gallensäuren verursachten Hepatozytenschädigung durch die Einnahme einer nicht toxischen Gallensäure (Ursodiol) verringert werden, die sich im zirkulierenden Gallensäurepool anreichert und die Zytotoxizität der durch den Hepatozyten zirkulierenden Gallensäuremischung verringert (12).

Bestimmte angeborene Fehler der Gallensäurebiosynthese führen zu einer erhöhten Synthese von Gallensäurevorstufen. Diese reichern sich im Hepatozyten an, da sie keine Substrate für die kanalikuläre Exportpumpe sind, und führen zum Tod des Hepatozyten. Säuglinge mit diesen extrem seltenen Erkrankungen entwickeln nach der Geburt eine progressive Gelbsucht. Die Diagnose wird in der Regel durch den massenspektrometrischen Nachweis der Zwischenprodukte im Urin oder Plasma gestellt. Die Behandlung mit natürlichen Gallensäuren unterdrückt die Synthese der toxischen Zwischenprodukte, induziert einen normalen Gallenfluss, stellt die Gallensäurekonzentration im Dünndarm wieder her und ist lebensrettend.

Prinzipiell sollten sich Gallensäuren im ilealen Enterozyten ansammeln, wenn der basolaterale Transport gestört ist, und eine solche Ansammlung sollte den Tod des Enterozyten verursachen. Diese Situation wurde jedoch bisher weder experimentell herbeigeführt noch klinisch identifiziert.

Zytotoxizität durch erhöhte extrazelluläre Gallensäurekonzentrationen.

Im gesunden Zustand führt eine effiziente ileale Konservierung zusammen mit einer raschen bakteriellen Modifikation der in den Dickdarm gelangenden Gallensäuren dazu, dass die wässrige Konzentration von Gallensäuren im Dickdarminhalt recht niedrig ist, <1 mM. Wenn der ileale Transport von Gallensäuren gestört ist, entweder aufgrund eines angeborenen Fehlens des ilealen Gallensäuretransporters oder aufgrund einer Resektion oder Erkrankung des Ileums, kommt es zu einem kompensatorischen Anstieg der hepatischen Biosynthese, und eine stark erhöhte Menge an Gallensäuren gelangt in den Dickdarm. Die erhöhte intraluminale Konzentration führt zu einer Sekretion von Elektrolyten und Wasser, die sich klinisch als Diarrhöe äußert. Die Verabreichung von Gallensäure-Sequestrierungsmitteln senkt die erhöhte intraluminale Konzentration von Gallensäuren und bietet einen symptomatischen Nutzen (6).

Gallensäuremangelzustände.

Ein Gallensäuremangel im Darm tritt auf, wenn die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren behindert oder durch eine gestörte intestinale Konservierung unterbrochen ist. Ist die Malabsorption von Gallensäuren stark genug, reicht die kompensatorische Steigerung der Gallensäurebiosynthese nicht aus, um die Gallensäuresekretion in den Darm wiederherzustellen. (Beim Menschen kann die Leber ihre Gallensäuresynthese nur um das ~15-fache steigern. Die maximale Rate der Gallensäurebiosynthese beträgt ~6 g/Tag, was weniger als die Hälfte der normalen täglichen Sekretionsrate von Gallensäuren ist). Eine verminderte Gallensäuresekretion führt zu einer mizellaren Solubilisierung von Nahrungsfetten, was bei diesen Patienten zur Lipidmalabsorption beiträgt. Wenn konjugierte Gallensäuren oral verabreicht werden, wird die mizellare Solubilisierung wiederhergestellt und die Lipidresorption verbessert. Der klinische Nutzen einer solchen Ersatztherapie mit konjugierten Gallensäuren wird derzeit getestet (3).

Schlussfolgerung

Die Aufklärung des Stoffwechsels, des enterohepatischen Kreislaufs und der Funktionen von Gallensäuren sowie von Störungen dieser Prozesse bei Krankheiten hat eine multidisziplinäre Anstrengung erfordert, die von der physikalischen Biochemie bis zu klinischen Versuchen reichte. Meiner Meinung nach stehen diese Bemühungen in der besten Tradition der integrativen Physiologie.