Lebererkrankungen können durch verschiedene Mechanismen entstehen:
DNA-SchädenBearbeiten
Ein allgemeiner Mechanismus, eine erhöhte DNA-Schädigung, ist bei einigen der Hauptursachen für Lebererkrankungen zu beobachten. Zu diesen Hauptursachen gehören Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), Alkoholmissbrauch und Fettleibigkeit.
Virale Infektionen mit (HBV) oder (HCV) führen zu einem Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Der Anstieg der intrazellulären ROS beträgt bei einer chronischen HBV-Infektion etwa das 10.000-fache und nach einer HCV-Infektion das 100.000-fache. Dieser Anstieg der ROS führt zu Entzündungen und einem weiteren Anstieg der ROS. ROS verursachen mehr als 20 Arten von DNA-Schäden. Oxidative DNA-Schäden sind mutagen und verursachen auch epigenetische Veränderungen an den Stellen, an denen die DNA repariert wird. Epigenetische Veränderungen und Mutationen wirken sich auf die zelluläre Maschinerie aus, was dazu führen kann, dass sich die Zelle mit einer höheren Rate repliziert oder die Apoptose vermeidet, und tragen somit zur Lebererkrankung bei. Wenn sich epigenetische Veränderungen und Mutationen häufen und schließlich zu einem Leberzellkarzinom führen, scheinen epigenetische Veränderungen eine noch größere Rolle bei der Krebsentstehung zu spielen als Mutationen. Nur ein Gen, TP53, ist bei mehr als 20 % der Leberkarzinome mutiert, während 41 Gene bei jeweils mehr als 20 % der Leberkarzinome hypermethylierte Promotoren (die die Genexpression unterdrücken) aufweisen.
Übermäßiger Alkoholkonsum führt zur Bildung von Acetaldehyd. Acetaldehyd und freie Radikale, die bei der Verstoffwechselung von Alkohol entstehen, induzieren DNA-Schäden und oxidativen Stress. Darüber hinaus trägt die Aktivierung von Neutrophilen bei alkoholischen Lebererkrankungen durch die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (die die DNA schädigen können) zur Pathogenese hepatozellulärer Schäden bei. Das Ausmaß an oxidativem Stress und Acetaldehyd-induzierten DNA-Addukten aufgrund von Alkoholkonsum scheint nicht ausreichend zu sein, um eine erhöhte Mutagenese zu verursachen. Wie jedoch von Nishida et al. untersucht, kann Alkoholexposition, die oxidative DNA-Schäden verursacht (die reparabel sind), zu epigenetischen Veränderungen an den Stellen der DNA-Reparatur führen. Alkohol-induzierte epigenetische Veränderungen der Genexpression scheinen zu Leberschäden und schließlich zu Karzinomen zu führen.
Übergewicht ist mit einem höheren Risiko für primären Leberkrebs verbunden. Wie bei Mäusen gezeigt wurde, sind fettleibige Mäuse anfällig für Leberkrebs, was wahrscheinlich auf zwei Faktoren zurückzuführen ist. Fettleibige Mäuse haben erhöhte proinflammatorische Zytokine. Fettleibige Mäuse haben auch einen höheren Gehalt an Desoxycholsäure (DCA), einem Produkt der Veränderung von Gallensäuren durch bestimmte Darmmikroben, und diese Mikroben sind bei Fettleibigkeit vermehrt vorhanden. Die überschüssige DCA verursacht DNA-Schäden und Entzündungen in der Leber, die wiederum zu Leberkrebs führen können.
Andere relevante AspekteBearbeiten
Eine häufige Form der Lebererkrankung ist die Virusinfektion. Virale Hepatitiden wie das Hepatitis-B-Virus und das Hepatitis-C-Virus können während der Geburt durch Kontakt mit infiziertem Blut vertikal übertragen werden. Laut einer NICE-Publikation aus dem Jahr 2012 werden „etwa 85 % der Hepatitis-B-Infektionen bei Neugeborenen chronisch“. In verdeckten Fällen ist das Hepatitis-B-Virus durch HBV-DNA nachweisbar, der Test auf HBsAg ist jedoch negativ. Hoher Alkoholkonsum kann zu verschiedenen Formen von Lebererkrankungen führen, darunter alkoholische Hepatitis, alkoholische Fettlebererkrankung, Zirrhose und Leberkrebs. In den frühen Stadien der alkoholischen Lebererkrankung sammelt sich Fett in den Leberzellen an, weil vermehrt Triglyceride und Fettsäuren gebildet werden und die Fähigkeit, Fettsäuren abzubauen, abnimmt. Ein Fortschreiten der Krankheit kann zu einer Leberentzündung führen, die durch das überschüssige Fett in der Leber verursacht wird. Bei den Heilungsversuchen des Körpers kommt es häufig zu einer Narbenbildung in der Leber, die in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit zur Entwicklung einer Zirrhose führen kann. Etwa 3-10 % der Menschen mit Zirrhose entwickeln eine Form von Leberkrebs, das so genannte hepatozelluläre Karzinom. Nach Tilg et al. könnte das Darmmikrobiom sehr wohl einen Einfluss auf die verschiedenen Arten von Lebererkrankungen haben, die bei einer Person auftreten können, und an der Pathophysiologie beteiligt sein.
LuftschadstoffeBearbeiten
Partikel (PM) oder Ruß (CB) sind häufige Schadstoffe. Die folgenden Faktoren sind die schädlichen Auswirkungen der Leberexposition unter PM oder CB. Erstens haben sie eine offensichtliche direkte toxische Wirkung auf die Leber. Die Chemikalien beeinflussen den Stoffwechsel und beeinträchtigen die Leberfunktion. Zweitens wirken sich die durch PM und CB verursachten Leberentzündungen auf den Fettstoffwechsel und die Fettlebererkrankung aus. Drittens können PM und CB von der Lunge in die Leber übergehen.
PM und CB können leicht von der Lunge in die Leber übergehen. Da sie sehr vielfältig sind und jeweils eine unterschiedliche Toxikodynamik aufweisen, sind die genauen Mechanismen nicht klar. Die wasserlöslichen Fraktionen von PM sind der wichtigste Teil für die Translokation von PM in die Leber durch den extrapulmonalen Kreislauf. Wenn die PM durch die Blutgefäße ins Blut gelangen, verbinden sie sich mit Immunzellen, die angeborene Immunreaktionen stimulieren. Pro-inflammatorische Zytokine werden freigesetzt und führen zum Fortschreiten der Krankheit.