Lopressor Injektion

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Lopressor ist ein beta1-selektiver (kardioselektiver) adrenerger Rezeptorblocker. Diese bevorzugte Wirkung ist jedoch nicht absolut, und bei höheren Plasmakonzentrationen hemmt Lopressor auch Beta2-Adrenorezeptoren, die vor allem in der Bronchial- und Gefäßmuskulatur lokalisiert sind.

Klinische Pharmakologiestudien haben die beta-blockierende Aktivität von Metoprolol gezeigt, wie durch (1) Reduktion der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens in Ruhe und bei Belastung, (2) Reduktion des systolischen Blutdrucks bei Belastung, (3) Hemmung der Isoproterenol-induzierten Tachykardie und (4) Reduktion der reflexhaften orthostatischen Tachykardie.

Bluthochdruck

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern ist noch nicht vollständig geklärt. Es wurden jedoch mehrere mögliche Mechanismen vorgeschlagen: (1) kompetitiver Antagonismus von Katecholaminen an peripheren (insbesondere kardialen) adrenergen Neuronen, was zu einer verringerten Herzleistung führt; (2) ein zentraler Effekt, der zu einem verringerten sympathischen Ausfluss in die Peripherie führt; und (3) Unterdrückung der Reninaktivität.

Angina pectoris

Durch die Blockierung der Katecholamin-induzierten Steigerungen der Herzfrequenz, der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion und des Blutdrucks reduziert Lopressor den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder Anstrengung und ist daher für die langfristige Behandlung von Angina pectoris nützlich.

Myokardinfarkt

Der genaue Wirkmechanismus von Lopressor bei Patienten mit vermutetem oder definitivem Myokardinfarkt ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Die relative Beta1-Selektivität wird durch Folgendes belegt: (1) Bei gesunden Probanden ist Lopressor nicht in der Lage, die Beta2-vermittelten gefäßerweiternden Effekte von Epinephrin umzukehren. Dies steht im Gegensatz zur Wirkung von nichtselektiven (Beta1- plus Beta2) Betablockern, die die gefäßerweiternden Wirkungen von Epinephrin vollständig umkehren. (2) Bei Asthmapatienten reduziert Lopressor FEV1 und FVC deutlich weniger als ein nicht-selektiver Betablocker, Propranolol, bei äquivalenten Beta1-Rezeptoren-blockierenden Dosen.

Lopressor hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, und eine membranstabilisierende Aktivität ist nur bei Dosen nachweisbar, die viel höher sind als für eine Betablockade erforderlich. Tier- und Humanexperimente deuten darauf hin, dass Lopressor die Sinusrate verlangsamt und die Erregungsleitung im AV-Knoten verringert.

Wenn das Medikament über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert wurde, wurde bei normalen Probanden eine maximale Betablockade nach etwa 20 Minuten erreicht. Eine gleichwertige maximale Betablockwirkung wird mit oralen und intravenösen Dosen im Verhältnis von etwa 2,5:1 erreicht. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen dem logarithmischen Wert des Plasmaspiegels und der Verringerung der Herzfrequenz bei Belastung.

In mehreren Studien an Patienten mit akutem Myokardinfarkt führte die intravenöse und anschließend orale Verabreichung von Lopressor zu einer Verringerung der Herzfrequenz, des systolischen Blutdrucks und des Herzzeitvolumens. Das Schlagvolumen, der diastolische Blutdruck und der diastolische Enddruck der Lungenarterie blieben unverändert.

Pharmakokinetik

Absorption

Die geschätzte orale Bioverfügbarkeit von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung liegt bei etwa 50 %, da der präsystemische Metabolismus sättigbar ist, was zu einem nicht proportionalen Anstieg der Exposition mit steigender Dosis führt.

Verteilung

Metoprolol wird umfangreich verteilt mit einem berichteten Verteilungsvolumen von 3,2 bis 5,6 L/kg. Etwa 10 % des Metoprolols im Plasma ist an Serumalbumin gebunden. Es ist bekannt, dass Metoprolol die Plazenta passiert und in der Muttermilch vorkommt. Es ist auch bekannt, dass Metoprolol nach oraler Verabreichung die Blut-Hirn-Schranke überwindet, und es wurde über Liquorkonzentrationen berichtet, die den im Plasma beobachteten nahe kommen. Metoprolol ist kein signifikantes P-Glykoprotein-Substrat.

Metabolismus

Lopressor wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Metoprolol ist ein racemisches Gemisch aus R- und S-Enantiomeren und zeigt bei oraler Verabreichung einen stereoselektiven Metabolismus, der vom Oxidationsphänotyp abhängig ist. CYP2D6 ist bei etwa 8 % der Kaukasier und bei etwa 2 % der meisten anderen Bevölkerungsgruppen nicht vorhanden (schlechte Metabolisierer). Schlechte CYP2D6-Metabolisierer weisen mehrere Male höhere Plasmakonzentrationen von Lopressor auf als extensive Metabolisierer mit normaler CYP2D6-Aktivität, wodurch die Kardioselektivität von Lopressor verringert wird.

Elimination

Die Elimination von Lopressor erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation in der Leber. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 bis 4 Stunden; bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern kann die Halbwertszeit 7 bis 9 Stunden betragen. Ungefähr 95 % der Dosis können im Urin wiedergefunden werden. Bei den meisten Probanden (extensive Metabolisierer) werden weniger als 10 % einer intravenösen Dosis als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Bei schlechten Metabolisierern können bis zu 30 % bzw. 40 % einer oral oder intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden; der Rest wird über die Nieren als Metaboliten ausgeschieden, die offenbar keine Betablocker-Aktivität haben. Die renale Clearance der Stereoisomere weist keine Stereoselektivität bei der renalen Ausscheidung auf.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geriatrische Patienten

In der geriatrischen Bevölkerung können geringfügig höhere Plasmakonzentrationen von Metoprolol als kombiniertes Ergebnis eines verminderten Metabolismus des Arzneimittels in der älteren Bevölkerung und eines verminderten hepatischen Blutflusses auftreten. Dieser Anstieg ist jedoch weder klinisch signifikant noch therapeutisch relevant.

Niereninsuffizienz

Die systemische Verfügbarkeit und die Halbwertszeit von Lopressor bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterscheiden sich nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß von denen bei gesunden Personen. Folglich ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz in der Regel keine Dosisreduktion erforderlich.

Leberinsuffizienz

Da das Arzneimittel hauptsächlich über den Leberstoffwechsel eliminiert wird, können Leberinsuffizienzen die Pharmakokinetik von Metoprolol beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol ist je nach Schweregrad erheblich verlängert (bis zu 7,2 h).

Klinische Studien

Bluthochdruck

In kontrollierten klinischen Studien hat sich Lopressor als wirksames blutdrucksenkendes Mittel erwiesen, wenn es allein oder als Begleittherapie mit Diuretika vom Thiazid-Typ in oralen Dosierungen von 100450 mg täglich angewendet wird. In kontrollierten, vergleichenden klinischen Studien hat sich Lopressor als ebenso wirksames blutdrucksenkendes Mittel erwiesen wie Propranolol, Methyldopa und Diuretika vom Thiazid-Typ, und zwar sowohl in Rückenlage als auch im Stehen.

Angina pectoris

In kontrollierten klinischen Studien hat sich Lopressor, das zwei- oder viermal täglich oral verabreicht wird, als wirksames Mittel gegen Angina pectoris erwiesen, das die Zahl der Angina-Anfälle verringert und die Belastbarkeit erhöht. Die in diesen Studien verwendete orale Dosierung lag zwischen 100 und 400 mg täglich. Eine kontrollierte, vergleichende klinische Studie zeigte, dass Lopressor bei der Behandlung von Angina pectoris nicht von Propranolol zu unterscheiden war.

Myokardinfarkt

In einer großen (1.395 Patienten randomisiert), doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurde gezeigt, dass Lopressor die 3-Monats-Sterblichkeit bei Patienten mit vermutetem oder definitivem Myokardinfarkt um 36 % reduziert.

Die Patienten wurden randomisiert und so bald wie möglich nach ihrer Ankunft im Krankenhaus behandelt, nachdem sich ihr klinischer Zustand stabilisiert hatte und ihr hämodynamischer Status sorgfältig geprüft worden war. Von der Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit Hypotonie, Bradykardie, peripheren Anzeichen eines Schocks und/oder mehr als minimalen basalen Rasselgeräuschen als Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Die Erstbehandlung bestand in der intravenösen und anschließend oralen Verabreichung von Lopressor oder Placebo auf einer Koronarstation oder einer vergleichbaren Station. Die orale Erhaltungstherapie mit Lopressor oder Placebo wurde dann 3 Monate lang fortgesetzt. Nach dieser Doppelblindphase erhielten alle Patienten Lopressor und wurden bis zu einem Jahr nachbeobachtet.

Die mediane Zeitspanne zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Beginn der Therapie betrug sowohl in der Lopressor- als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe 8 Stunden. Bei den Patienten, die mit Lopressor behandelt wurden, war die 3-Monats-Sterblichkeit bei denjenigen, die früh (<8 Stunden) behandelt wurden, und denjenigen, bei denen die Behandlung später begann, vergleichbar niedrig. Eine signifikante Verringerung des Auftretens von Kammerflimmern und Brustschmerzen nach der ersten intravenösen Therapie wurde ebenfalls mit Lopressor beobachtet und war unabhängig vom Intervall zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Beginn der Therapie.

In dieser Studie erhielten Patienten, die mit Metoprolol behandelt wurden, das Medikament sowohl sehr früh (intravenös) als auch während eines anschließenden 3-monatigen Zeitraums, während Placebo-Patienten in diesem Zeitraum keine Betablocker-Behandlung erhielten. Die Studie konnte somit einen Nutzen der gesamten Metoprolol-Behandlung nachweisen, kann aber den Nutzen der sehr frühen intravenösen Behandlung nicht von dem Nutzen der späteren Betablocker-Therapie trennen. Da das Gesamtschema jedoch einen eindeutigen positiven Effekt auf das Überleben zeigte, ohne dass es Hinweise auf einen frühen negativen Effekt auf das Überleben gab, ist das in der Studie verwendete Schema ein akzeptables Dosierungsschema. Da der spezifische Nutzen einer sehr frühen Behandlung jedoch noch nicht definiert ist, ist es auch sinnvoll, den Patienten das Medikament zu einem späteren Zeitpunkt oral zu verabreichen, wie es für bestimmte andere Betablocker empfohlen wird.