Peeling-Skin-Syndrom

Sind Sie sich der Diagnose sicher?

Das Peeling-Skin-Syndrom (PSS) bezieht sich auf eine seltene Gruppe heterogener autosomal rezessiver Erkrankungen, die sich als oberflächliche Schälung der Haut ohne Schälen der Schleimhäute manifestieren. Auf der Grundlage der betroffenen Hautareale, des Vorhandenseins systemischer Manifestationen und unterschiedlicher genetischer Mutationen wurden drei Arten von PSS charakterisiert. Erstens kann das PSS nach dem betroffenen Hautareal kategorisiert werden. Das akrale PSS ist auf Hände und Füße beschränkt, während das generalisierte PSS zu einem weit verbreiteten Peeling führt. Generalisiertes PSS wird weiter nach dem Vorhandensein oder Fehlen einer Entzündung unterteilt und umfasst generalisiertes nicht-entzündliches PSS (Typ A PSS) und generalisiertes entzündliches PSS (Typ B PSS).

Worauf Sie bei der Anamnese achten sollten

Akrales PSS: Der Beginn der Symptome bei akralem PSS (APSS) tritt kurz nach der Geburt oder in der Kindheit auf; die Symptome bleiben ein Leben lang bestehen. Die Patienten zeigen spontane oder kontinuierliche Schälung der Haut an Händen und Füßen und manchmal auch an den unteren Extremitäten. Die Patienten können über Rötungen, Juckreiz oder ein brennendes Gefühl in dem betroffenen Bereich klagen. Die Anamnese ist nicht aussagekräftig für systemische Manifestationen oder Atopie. Peeling kann durch mechanisches Trauma, Feuchtigkeit, Hitze, Schweiß und Kontakt mit Wasser ausgelöst werden.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Das PSS vom Typ A beginnt ebenfalls kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit. Die Patienten weisen eine asymptomatische, weit verbreitete weiße Schuppung der Haut auf, die vor allem an den oberen und unteren Extremitäten und weniger an den Händen und Füßen auftritt. Die Patienten können gelegentlich Juckreiz haben, zeigen aber keine Anzeichen von Atopie, Fieber, systemischen Manifestationen oder Nagel-, Haar- oder Schleimhautanomalien. Die empfindliche Haut lässt sich leicht mit Wasser, Wind, Staub, Sand und Reibung ablösen.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: Auch als Schälkrankheit bezeichnet, zeigt sich kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit eine spontane, fleckige Schälung der Haut mit Erythem und Juckreiz. Bei der Anamnese wird eine Atopie festgestellt, die sich in Form von Nahrungsmittelallergien, schwerem Juckreiz, Asthma, Angioödemen und Urtikaria äußern kann. Betroffene Patienten können eine Gedeihstörung und rezidivierende Sekundärinfektionen (insbesondere mit Staphylococcus aureus) aufweisen.

Charakteristische Befunde bei der körperlichen Untersuchung

Akrales PSS: Die Patienten präsentieren sich mit spontanem oder kontinuierlichem oberflächlichem Peeling und Blasenbildung an den volaren und dorsalen Oberflächen der Hände und Füße. Die Abheilung erfolgt spontan ohne Narbenbildung oder Atrophie, aber es kann ein Erythem im entblößten Bereich auftreten.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Dieser Subtyp ist durch eine generalisierte schmerzlose weiße Schuppung der Haut gekennzeichnet, die sich leicht und schmerzlos entfernen lässt. Der entblößte Bereich weist kein Erythem oder Anzeichen einer Entzündung auf. Die Schuppung ist an den nicht-akralen Bereichen stärker ausgeprägt. Verdickte Haut an den Handflächen und Fußsohlen kann manchmal ein begleitender Befund sein.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: Die Patienten zeigen ein fleckiges und weit verbreitetes Abschälen der Haut mit Erythem und Juckreiz. Anzeichen für oberflächliche Sekundärinfektionen der Haut und systemische Atopie sind häufig.

Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen

Akrales PSS: Patienten mit akralem PSS haben keine damit verbundenen Laboranomalien. Die histopathologische Untersuchung der Haut zeigt eine Spaltung an der Grenze zwischen dem Stratum corneum und dem Stratum granulosum. Eine kompakte Orthokeratose kann ebenfalls vorhanden sein.

Nicht-entzündliches PSS/Typ A: Routinelabortests, einschließlich Serum-IgE und ein vollständiges Blutbild, sind bei PSS vom Typ A normal. Das PSS vom Typ A ist histologisch durch Hyperkeratose, Ausdünnung der granulären Schicht und eine Trennung des Stratum corneum vom Stratum granulosum oder eine intrakorneale Spaltung gekennzeichnet. In der Elektronenmikroskopie wurden zytoplasmatische intrazelluläre Spaltungen im unteren Stratum corneum sowie abnormale kribriforme Keratohyalin-Granula beobachtet, die auf eine gestörte Keratinisierung hindeuten.

Entzündliches PSS/Typ B: Labortests zeigen klassischerweise Hinweise auf Atopie, einschließlich Eosinophilie und erhöhtes IgE. Andere diagnostische Anomalien, die sporadisch in Fallberichten auftauchen, sind abnormale Tryptophanwerte, Aminoazidurie, erhöhtes Serumkupfer, erhöhtes Ceruloplasmin, erhöhtes Eisen und Eisenbindungsvermögen sowie abnormaler epidermaler Retinoidstoffwechsel. Die histologischen Veränderungen bei PSS Typ B zeigen Akanthose und Hypergranulose. Das Stratum corneum erscheint gestapelt mit Hyperkeratose und Parakeratose sowie Ablösung von der Granulatschicht. Es sind regelmäßige Verlängerungen der Rete-Kämme und Erweiterungen der Kapillaren zu beobachten. Im Gegensatz zum akralen PSS und zum Typ A PSS ist in der oberen Dermis ein leichtes entzündliches Infiltrat vorhanden. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine intrazelluläre und interzelluläre Spaltung der Korneozyten. Außerdem zeigt sich eine intrazelluläre Spaltung von Granulozyten mit Ödemen in und um die Stachelzellen.

Diagnosebestätigung

Akrales PSS: APSS wird am häufigsten als lokalisierte Epidermolysis bullosa simplex fehldiagnostiziert. Die beiden lassen sich durch eine Biopsie unterscheiden, da sich die Spaltung bei APSS zwischen der Hornhaut und der granulären Schicht der Epidermis befindet, während sie bei lokalisierter Epidermolysis bullosa simplex in der basalen Schicht der Epidermis liegt. Andere Differentialdiagnosen, die sich klinisch ähnlich darstellen, sind keratolytisches Wintererythem, exfoliative Ichthyose, Dermatophytose, Psoriasis, allergische Kontaktdermatitis und dyshidrotisches Ekzem. Diese Entitäten können anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der histopathologischen Analyse von Hautbiopsien von APSS unterschieden werden (siehe „Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen“ oben).

Die Diagnose von APSS wird durch die Identifizierung der ursächlichen Mutationen im TGM5-Gen mittels Mutationsanalyse von DNA aus weißen Blutzellen bestätigt. Ein Screening auf TGM5 ist bei Patienten europäischer Abstammung angezeigt, bei denen der Verdacht auf Epidermolysis bullosa simplex besteht, die aber keine Mutationen in den zugehörigen Keratin-Genen aufweisen. Anbieter im Gesundheitswesen finden Labortests im Genetic Testing Registry (GTR) des National Council for Biotechnology Information (NCBI).

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Das PSS vom Typ A zeigt sich durch oberflächliches Abschälen der Haut kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit. Zu den Differentialdiagnosen gehören das Staphylokokken-Skalded-Skin-Syndrom, Epidermolysis bullosa, subkorneale pustulöse Dermatose, oberflächliche epidermolytische Ichthyose (ein milderer Phänotyp der epidermolytischen Ichthyose) und andere Formen des PSS. Das PSS vom Typ A lässt sich anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der histopathologischen Analyse von Hautbiopsien von diesen Krankheiten unterscheiden (siehe Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen). Eine molekulare Analyse auf Mutationen im CHST8-Gen ist angezeigt, um die Diagnose zu bestätigen. Anbieter im Gesundheitswesen finden Laborteststellen im GTR über das NCBI.

Entzündliches PSS/Typ B: Das PSS vom Typ B ist gekennzeichnet durch oberflächliche, fleckige Schälung der gesamten Haut mit darunter liegender Erythrodermie und Juckreiz in den betroffenen Bereichen. Es ist mit atopischen Manifestationen verbunden. Zu den Differenzialdiagnosen gehören das Hyper-IgE-Syndrom, die atopische Dermatitis und das Netherton-Syndrom. Es gibt eine erhebliche phänotypische Überlappung des PSS vom Typ B mit anderen atopischen Erkrankungen, insbesondere dem Netherton-Syndrom, obwohl die Anamnese, der klinische Befund und die ultrastrukturelle oder histopathologische Analyse von Hautbiopsien bei der Diagnosestellung helfen können. Die Diagnose eines PSS vom Typ B kann durch Immunhistochemie bestätigt werden, die das Fehlen von Corneodesmosin in der Epidermis nachweist, oder durch eine Mutationsanalyse zum Nachweis von Funktionsverlusten im CDSN-Gen. Anbieter im Gesundheitswesen finden Labortests im GTR über das NCBI.

Wer hat ein Risiko, diese Krankheit zu entwickeln?

Die drei identifizierten Formen des Peeling-Skin-Syndroms sind alle seltene autosomal rezessive Erkrankungen. Wie andere autosomal rezessive Krankheiten tritt das PSS häufiger bei Nachkommen aus konsanguinen Beziehungen auf. Es gibt weder eine männliche noch eine weibliche Dominanz. APSS tritt überwiegend in europäischen Populationen auf, was vermutlich auf einen Gründereffekt zurückzuführen ist. Studien deuten darauf hin, dass APSS häufig fehldiagnostiziert oder unterdiagnostiziert wird und häufiger vorkommt als bisher angenommen.

Was ist die Ursache der Krankheit?

Etiologie

Akrales PSS: APSS wird am häufigsten durch eine Mutation in TGM5 verursacht, das für Transglutaminase 5 kodiert. TGM5 ist ein Enzym, das in granulären Zellen vorkommt und Strukturproteine während der terminalen Differenzierung der Epidermis zur Bildung des Stratum corneum vernetzt. Eine rezessive Mutation im CSTA-Gen wurde auch in einigen wenigen Fällen identifiziert, die nicht die TGM5-Mutation aufweisen. CSTA kodiert für Cystatin, einen Serinproteaseinhibitor, der in der gesamten Dermis exprimiert wird. Dasselbe Gen wurde auch bei der exfoliativen Ichthyose nachgewiesen.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Das PSS vom Typ A wird durch eine Mutation im CHST8-Gen verursacht, das für die Golgi-Transmembran-N-Acetylgalactosamin-4-O-Sulfotransferase (GalNAc4ST1) kodiert. Dieses Enzym wird in der gesamten Epidermis exprimiert und ist vermutlich an der Sulfatierung verschiedener Substrate in der Epidermis beteiligt.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: PSS vom Typ B ist auf eine Mutation im Corneodesmosin-Gen (CDSN) zurückzuführen. Corneodesmosin ist ein adhäsives Glykoprotein, das sich im extrazellulären Teil der Desmosomen und Corneodesmosomen am Übergang vom Stratum granulosum zum Stratum corneum und auch in der inneren Wurzelscheide der Haarfollikel befindet.

Pathogenese

Akrales PSS: Transglutaminase 5 ist für die normale epidermale Differenzierung entscheidend. Dieses Enzym ist zwischen dem Stratum granulosum und dem Stratum corneum in der Epidermis lokalisiert und stellt ƴ-Glutamyl-ƹ-Lysin-Isopeptidbindungen zwischen den Strukturproteinen der verhornten Zellhülle her. Die Vernetzung der Strukturproteine zwischen diesen beiden Schichten stabilisiert ihre Verbindung, und der Verlust dieses Enzyms führt zu Instabilität. Diese epidermale Instabilität ist der Grund für die oberflächliche Schälung auf der Akrenoberfläche, die bei APSS auftritt.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Über CHST8, ein Gen, das für eine Golgi-Transmembran-N-Acetylgalactosamin-4-O-Sulfotransferase (GalNAc4-ST1) kodiert, ist weniger bekannt. Dieses Syndrom wird durch eine homozygote Missense-Mutation im CHST8-Gen verursacht, die zu einer Aminosäuresubstitution in dem Protein führt. Diese Substitution führt nachweislich zu einer verminderten Expression, einem verstärkten Abbau und einer Veränderung des Gesamtglykosylierungszustands von GalNAc4-ST1, einer Sulfotransferase (überträgt Schwefelgruppen auf biologische Moleküle).

Sulfatgruppen auf Glykosaminoglykanen und Oligosacchariden spielen nachweislich eine entscheidende Rolle bei der Übertragung hochspezifischer Funktionen auf Moleküle bei der Signalübertragung, der Zell-Zell-Interaktion und der Embryonalentwicklung im gesamten Körper. Auch die Bedeutung der Sulfatierung verschiedener Substanzen in der Epidermis wurde erkannt. So spielt beispielsweise Cholesterinsulfat eine entscheidende Rolle für den Zusammenhalt und die Abschuppung des Stratum corneum in der Epidermis. Bei normalen Menschen wird in den oberen stacheligen, granulären und verhornten Schichten eine große Menge des Proteins GalNAc4-ST1 exprimiert. Diese Befunde haben zu der Hypothese geführt, dass GalNAc4-ST1 für den normalen Zusammenhalt der Epidermis in den oberen Epidermisschichten verantwortlich ist und dass ein Funktionsverlust zu dem klinischen Phänotyp einer verstärkten und kontinuierlichen Abschuppung des Stratum corneum führt.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: Eine Mutation im CDSN führt zu einem Verlust von Corneodesmosin, einem adhäsiven Glykoprotein, das zur Bildung von Corneodesmosomen beiträgt. Corneodesmosin ist für die Zell-Zell-Adhäsion in der oberen Dermis verantwortlich, und sein Abbau ist für eine normale Abschuppung unerlässlich. Das Fehlen von Corneodesmosin führt zu einer Beeinträchtigung der Zell-Zell-Adhäsion in der oberen Dermis, was zu einer Abschuppung des Stratum corneum führt. Diese elektronenmikroskopisch nachgewiesene Beeinträchtigung der Zell-zu-Zell-Adhäsion im Corneum und in den granulären Schichten ermöglicht eine verstärkte Permeation von Reagenzien in die Epidermis.

Das Eindringen von Allergenen in die Epidermis wird als eine neue Ursache der atopischen Erkrankung angesehen, wobei sich eine Überempfindlichkeitsreaktion auf eindringende Allergene entwickelt. Die lokale Entzündungsreaktion auf die Allergene in der oberen Dermis wird histologisch durch ein entzündliches Infiltrat in der oberen Dermis, Ödeme um die Stachelzellen und Kapillarerweiterungen dargestellt. Klinisch äußert es sich durch Erythem und Pruritus aufgrund der Freisetzung von Histamin und anderen Entzündungsmediatoren. Man geht davon aus, dass die erhöhte Allergenpenetration die Ursache für die Veranlagung zur Entwicklung allergischer Überempfindlichkeitsreaktionen wie Nahrungsmittelallergien und Asthma ist. Die damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen sind für die diagnostischen Befunde der Eosinophilie und des erhöhten Serum-IgE verantwortlich.

Eine erhöhte Kallikrein-Expression in der Epidermis und im Serum wird mit den Angioödemen und der Urtikaria in Verbindung gebracht, die Patienten mit dieser Krankheit entwickeln. Einige Studien haben gezeigt, dass erhöhte Kallikrein- und Histaminwerte auch teilweise zum erhöhten Umsatz und zur Abschuppung des Stratum corneum bei dieser Krankheit beitragen.

Systemische Auswirkungen und Komplikationen

Akrales PSS: Das akrale PSS ist weitgehend asymptomatisch, und das Abschälen der Haut führt nicht zu Atrophie oder Narbenbildung in diesem Bereich. Die Patienten können über Juckreiz in dem entblößten Bereich klagen. Beim Kratzen an diesen Stellen kann es zu Verletzungen, Sekundärinfektionen und Narbenbildung kommen.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Das akrale PSS ist weitgehend asymptomatisch, und das Abschälen der Haut führt nicht zu Atrophie oder Narbenbildung in diesem Bereich. Die Patienten können über Juckreiz in dem entblößten Bereich klagen. Beim Kratzen an diesen Stellen kann es zu Verletzungen, Sekundärinfektionen und Narbenbildung kommen.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: Zu den Komplikationen des PSS vom Typ B gehören Gedeihstörungen, Atopie (Asthma, Nahrungsmittelallergien, Urtikaria, Angioödeme) und Sekundärinfektionen, die am häufigsten durch Staphylococcus aureus verursacht werden. Es gibt auch einen einzigen Fallbericht über einen Patienten mit PSS vom Typ B mit wiederkehrenden Infektionen und IgA-Nephropathie.

Behandlung

Akrales PSS: Es gibt keine spezifische Behandlung für APSS, und die derzeitige Behandlung zielt auf die Linderung der Symptome ab. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass Kratzen zu Narbenbildung und sekundären Komplikationen führen kann. Sie sollten auch darüber aufgeklärt werden, dass sie auslösende Faktoren wie mechanisches Trauma, Feuchtigkeit, Hitze, Schweiß und Kontakt mit Wasser vermeiden sollten. Das tägliche Auftragen von Weichmachern auf die betroffenen Stellen hat sich als hilfreich erwiesen. Absorbierende Puder oder Aluminium-Antitranspirantien haben sich als wirksam erwiesen, um das Schwitzen zu kontrollieren, das in bestimmten Fällen ein verschlimmernder Faktor ist.

Generalisiertes nicht-entzündliches PSS/Typ A: Es gibt keine spezifische Behandlung für PSS vom Typ A. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass Kratzen zu Narbenbildung und sekundären Komplikationen führen kann. Sie sollten auch darüber aufgeklärt werden, dass sie Dinge meiden sollten, die die Schälung verschlimmern, wie Wasser, Wind, Staub, Sand und Reibung. Die tägliche Anwendung von Weichmachern auf den betroffenen Stellen hat sich als hilfreich erwiesen. Absorbierende Puder oder Aluminium-Antitranspirantien haben sich als wirksam erwiesen, um das Schwitzen zu kontrollieren, das diese Krankheit verschlimmern kann.

Generalisiertes entzündliches PSS/Typ B: Für die Behandlung des PSS vom Typ B sind viele Therapien mit begrenztem Erfolg erprobt worden. Orales und topisches Methotrexat, orale und topische Steroide, systemisches Isotretinoin, Teer und UVB-Phototherapie haben sich als unwirksam erwiesen. Topische Weichmacher können die Symptome lindern.

Einige Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass Antihistaminika und Kallikrein-Inhibitoren bei dieser Krankheit hilfreich sein könnten. Kallikrein und Histamin werden bei Patienten mit PSS Typ B in der Epidermis hochreguliert, und Studien deuten darauf hin, dass diese Moleküle die epidermale Barrierefunktion stören, was bei diesen Patienten zu einem erhöhten Umsatz und einer Abschuppung des Stratum corneum führt.

Histamin wird mit dem entzündlichen Aspekt dieser Krankheit in Verbindung gebracht, und Kallikrein-Hemmer könnten bei Patienten mit PSS Typ B, die ein Angioödem entwickeln, ebenfalls hilfreich sein. Es wird zwar vermutet, dass Antihistaminika und Kallikrein-Inhibitoren eine neue Behandlungsmöglichkeit für das PSS vom Typ B darstellen könnten, doch gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung keine klinischen Studien, die dies belegen. Eine Antibiotikatherapie, die Staphylococcus aureus abdeckt, wird empfohlen, wenn sich sekundäre Hautinfektionen entwickeln.

Optimaler therapeutischer Ansatz

Optimaler therapeutischer Ansatz für APSS und PSS vom Typ A ist die Vermeidung von verschlimmernden Faktoren wie Wasser, Schwitzen, Feuchtigkeit, Hitze und Reibung. Absorbierende Puder oder Aluminium-Antitranspirantien haben sich als wirksam erwiesen, um das Schwitzen zu kontrollieren, das bekanntermaßen diese Krankheit verschlimmert. Das Auftragen topischer Weichmacher nach dem Baden kann eine gewisse Linderung bringen.

Die Behandlung des Typs B oder des generalisierten entzündlichen PSS ist weniger einfach, und die aktuelle Forschung geht von der Verwendung von Antihistaminika und Kallikrein-Hemmern aus, obwohl diese Theorien nicht bewiesen sind. Es wird empfohlen, Kratzen und andere Exazerbationen der Krankheit zu vermeiden. Topische Weichmacher können zur Linderung der Symptome hilfreich sein, und eine Antibiotikatherapie wird empfohlen, wenn sich Hautinfektionen entwickeln.

Patientenmanagement

Die Patienten werden langfristig von einem Dermatologen betreut, der Krankheitsverschlimmerungen überwachen, optimale therapeutische Hilfe leisten und auf sekundäre Komplikationen dieser Krankheiten untersuchen kann.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die bei der Behandlung der Patienten zu berücksichtigen sind

Ein aggressives klinisches Bewusstsein ist angebracht, da PSS häufig fehldiagnostiziert wird. APSS und PSS vom Typ A werden in der Literatur häufig als Epidermolysis bullosa (EB) fehldiagnostiziert, eine Hauterkrankung mit Blasenbildung, die auf einem Verankerungsdefekt zwischen Epidermis und Dermis beruht. Wenn ein Patient, bei dem zuvor EB diagnostiziert wurde, ein kontinuierliches oberflächliches Peeling, histologische Merkmale einer Spaltung zwischen Stratum corneum und Stratum granulosum und/oder das Fehlen assoziierter Desmin-Gene aufweist, kann ein Screening auf PSS-Mutationen gerechtfertigt sein.

Es gibt auch erhebliche Überschneidungen in der klinischen Präsentation und Pathogenese des generalisierten entzündlichen PSS und des Netherton-Syndroms. Der genetische Defekt beim Netherton-Syndrom liegt im Spink5-Gen, das für LEKT1, einen Serin-Proteinase-Inhibitor, kodiert. Der Verlust dieses Serinproteinase-Inhibitors führt zu einer erhöhten Aktivität epidermaler Serinproteasen, einschließlich bestimmter Kallikreine. Diese Serinproteasen sind für den Abbau der Desmosomen durch vorzeitige Proteolyse der Corneodesmosomen verantwortlich, was zu einer Instabilität der Epidermis führt. Dies ähnelt dem PSS vom Typ B, bei dem der Defekt im Fehlen von Corneodesmosin besteht, einem integralen Bestandteil der Corneodesmosomen. Diese pathogenetische Überschneidung erklärt, warum Aspekte des Phänotyps des Netherton-Syndroms dem des Typs B PSS ähneln, einschließlich Hautabschälung, Erythrodermie, sekundäre Hautinfektionen und atopische Manifestationen.

Klinisch lassen sie sich durch kontinuierliche Hautabschälung beim Typ B PSS mit Fehlen von zweischneidigen Schuppen und Trichorrhexis invaginata (Bambushaar) unterscheiden, einer klinischen Entität, die beim Netherton-Syndrom auftritt. Ein zuvor diagnostizierter Fall von Netherton-Syndrom mit atypischen klinischen Merkmalen und dem Fehlen von Spink5-Mutationen sollte weiter auf Typ B PSS untersucht werden.