Klinisches Ansprechen auf Tazarotene
Eine von Allergan Inc, Irvine, Ca, USA unterstützte Pilotstudie mit 10 weiblichen Freiwilligen im Alter zwischen 45 und 65 Jahren mit mäßig photogeschädigter Haut verglich in einem randomisierten Doppelblindvergleich innerhalb der Patienten die Wirkung von Tazarotene 0.1%iges Gel, das 12 Wochen lang einmal täglich auf einen lichtgeschädigten Unterarm aufgetragen wurde, mit einem Placebo auf dem anderen Arm verglichen (Sefton et al. 2000). Zu den Ergebnismessungen gehörten Veränderungen von Erythem, Rauheit, Laxheit, Fleckenbildung, Hautdicke und transepidermalem Wasserverlust (TEWL). Hautbiopsien wurden in den Wochen 0 und 12 von beiden Unterarmen entnommen. Tazaroten-Gel führte im Vergleich zum Vehikel-Gel zu einer signifikanten (p < 0,05) Verbesserung der Hautglätte, gemessen an den Veränderungen der Oberflächentopographie, die durch Silikonabdrücke zu Beginn und am Ende des 12-wöchigen Studienzeitraums erfasst wurden. Obwohl im Ultraschall kein Unterschied in der Hautdicke nachweisbar war, zeigte die histologische Analyse eine signifikante Zunahme der Epidermisdicke unter der Tazaroten-Behandlung im Vergleich zum Vehikel (mittlere Zunahme von 90 % bzw. 14 %, p = 0,008). TEWL, Hygroskopizität und Wasserhaltevermögen wurden durch Tazaroten im Vergleich zum Vehikel signifikant erhöht. Die histologische Gesamtanalyse zeigte bei 7 von 9 Teilnehmern nur auf der mit Tazaroten behandelten Seite eine zumindest mäßige Verbesserung (1 Proband brach die Studie ab, wofür jedoch kein Grund angegeben wurde), die auf der Bewertung verschiedener Veränderungen beruhte, darunter Akanthose (verdickte Epidermis), hyperplastische Keratinozyten, Korrektur der Keratinozyten-Atypie und verbreiterte Interzellularräume aufgrund einer Anhäufung von Hyaluronsäure. Bei allen Probanden traten lokale Nebenwirkungen am mit Tazaroten behandelten Unterarm auf, einschließlich Erytheme (die alle innerhalb von 2 Wochen abklangen), was zu Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung der Studienverblindung führte.
Um den Einsatz von Tazaroten bei lichtgeschädigter Haut weiter zu untersuchen, führten Kang et al. einen größeren, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Parallelvergleich von 0,01%-, 0,025%-, 0,05%- und 0,1%-Tazaroten-Cremes mit 0,05%-Tretinoin-Weichmacher-Creme und Vehikel-Creme durch, die einmal täglich über 24 Wochen aufgetragen wurden (Kang et al. 2001). Allergan Inc. finanzierte die Studie an 349 Freiwilligen im Alter von 18 Jahren oder älter mit mäßigen Lichtschäden im Gesicht, die bei Studienbeginn anhand einer 6-Punkte-Skala mit Hilfe eines photonumerischen Leitfadens bewertet wurden (0 bedeutet keine Lichtschäden; 3 mäßige Lichtschäden; 5 sehr schwere Lichtschäden). Die topischen Behandlungen wurden einmal täglich am Abend aufgetragen. Siebenunddreißig Probanden schlossen die Studie nicht ab, 11 brachen sie wegen unerwünschter Ereignisse ab, die Analyse erfolgte jedoch nach dem Prinzip „intention to treat“. Zu den klinischen Ergebnismessungen gehörten die Gesamtbeurteilung des Lichtschadens (anhand einer 6-Punkte-Skala), das globale Ansprechen auf die Behandlung (auf einer 7-Punkte-Skala, wobei 0 für vollständiges Ansprechen, 3 für mäßiges Ansprechen und 6 für eine Verschlechterung des Zustands steht) sowie die Beurteilung der folgenden individuellen Merkmale: feine Faltenbildung, gesprenkelte Hyperpigmentierung, Lentigines, grobe Faltenbildung, fühlbare Rauheit, unregelmäßige Depigmentierung, Porengröße, Elastose, aktinische Keratosen und Teleangiektasien. Die Probanden wurden auch gebeten, eine Selbsteinschätzung ihres Ansprechens auf die Behandlung vorzunehmen und anzugeben, ob sie die Studienmedikation weiterhin anwenden würden. Histologische Merkmale wurden an Proben von 31 Probanden zu Studienbeginn und in Woche 24 beurteilt, und von 53 Probanden (8 oder 9 pro Gruppe) wurden vor und nach der Behandlung profilometrische Repliken der Hautoberfläche im Bereich der Krähenfüße entnommen und mittels computergestützter Bildanalyse beurteilt.
In der 24. Woche war der Anteil der Probanden mit einer signifikanten Verbesserung der Faltenbildung (mindestens 1 Grad besser im Vergleich zum Ausgangswert) in allen Retinoid-Behandlungsgruppen signifikant höher (mit Ausnahme von 0,025% Tazaroten, das erst in der 26. Woche nach der Behandlung signifikant wurde) als in der Vehikelgruppe (p < 0,002). Die Verbesserung der fleckigen Hyperpigmentierung war im Vergleich zum Vehikel nur in den Gruppen mit 0,05%iger Tretinoin- und 0,1%iger Tazaroten-Creme signifikant. Das allgemeine Ansprechen auf die Behandlung (mindestens 1 Grad Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) betrug 67 % bei 0,1 % Tazaroten, 52 % bei 0,05 % Tazaroten, 41 % bei 0,01 % Tazaroten, 55 % bei 0,05 % Tretinoin und 22 % bei der Vehikelgruppe. Die histologische Analyse nach der Behandlung zeigte in allen Retinoidgruppen eine signifikante Zunahme der Epidermisverdickung im Vergleich zum Ausgangswert, obwohl diese im Vergleich zum Vehikel nicht signifikant war. Alle Retinoide verringerten den Melaningehalt, führten aber nicht zu signifikanten Veränderungen der zellulären Atypien, der dermalen Elastose oder des Typ-1-Kollagens. Die optische Profilometrie von Hautoberflächenreplikaten ergab keine signifikanten Ergebnisse.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und umfassten Erytheme, Hautreizungen und Schuppung. Die Selbstbeurteilung ergab, dass 0,1%ige Tazaroten- und 0,05%ige Tretinoin-Cremes bei der Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung gegenüber dem Vehikel bevorzugt wurden.
Eine weitere multizentrische randomisierte Studie über die Wirksamkeit einer einmal täglich auf das Gesicht aufgetragenen 0,1%igen Tazaroten-Creme im Vergleich zum Vehikel bestätigte ebenfalls die positive Wirkung von Tazaroten bei der Behandlung der Zeichen von Lichtschäden (auch diese Studie wurde von Allergan Inc. finanziert) (Phillips et al. 2002). Die Studie umfasste einen 24-wöchigen Zeitraum, in dem die Probanden nach dem Zufallsprinzip 0,1 % Tazaroten-Creme oder Vehikel erhielten, gefolgt von einer 28-wöchigen offenen Verlängerung, in der alle Probanden Tazaroten erhielten. Sechsundachtzig Prozent der 563 Probanden schlossen beide Phasen der Studie ab. 20 der 283 mit Tazaroten behandelten Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen in der Doppelblindphase ab. Die eingeschlossenen Probanden waren über 18 Jahre alt, hatten die Hautphototypen I, II, III oder IV und wiesen mindestens einen leichten Schweregrad von feiner Faltenbildung und gesprenkelter Hyperpigmentierung auf, wobei eines der beiden Merkmale mindestens mäßig ausgeprägt war. Die Hauptergebnisse waren feine Faltenbildung und fleckige Hyperpigmentierung sowie die Gesamtbeurteilung der Lichtschäden, das globale Ansprechen auf die Behandlung und die Beurteilung der Lichtschäden durch die Patienten. Es wird nicht angegeben, ob die Analyse auf der Absichtserklärung zur Behandlung basierte.
Wie in der vorherigen Studie wurde eine 5-Punkte-Skala zur Bewertung der feinen Faltenbildung, der fleckigen Hyperpigmentierung, der Lentigines, der Elastose, der unregelmäßigen Pigmentierung, der taktilen Rauheit, der groben Faltenbildung und der Teleangiektasien verwendet, eine 6-Punkte-Skala zur Bewertung der gesamten Lichtschäden und eine 7-Punkte-Skala zur globalen Verbesserung. Tazarotene führte zu einer signifikant höheren Inzidenz klinischer Verbesserungen (mindestens 1 Grad) sowohl bei der feinen Faltenbildung (ab Woche 8) als auch bei der fleckigen Hyperpigmentierung (ab Woche 2) im Vergleich zum Vehikel (p < 0,01). In der Tazaroten-Gruppe wurden auch signifikant häufiger Verbesserungen bei Lentigines, Elastose, Porengröße, grober Faltenbildung, Gesamtbeurteilung der Lichtschäden und globale Verbesserungen erzielt. Telangiektasien und aktinische Keratosen wurden nicht signifikant verbessert. Mehr als 80 % der Patienten in der Tazaroten-Gruppe bewerteten ihre Lichtschäden ab der 12. Woche als zumindest etwas gebessert, verglichen mit weniger als 45 % der Patienten in der Vehikelgruppe. Während der Open-Label-Phase kam es bei Patienten, die zuvor mit Tazaroten behandelt worden waren, zu einer anhaltenden klinischen Verbesserung, was darauf hindeutet, dass in der klinischen Praxis eine längere Behandlungsdauer zu besseren Ergebnissen führen könnte. Die in der mit dem Vehikel behandelten Gruppe festgestellte Verbesserung könnte zum Teil auf die Verwendung von Weichmachern und auch auf die Verpflichtung der Patienten zurückzuführen sein, während der Studie einen Sonnenschutz zu verwenden und die Sonnenexposition einzuschränken.
Die Überwachung der Blutspiegel von Tazarotinsäure bei 48 Patienten, die in beiden Phasen der Studie Tazarotin erhalten hatten, zeigte, dass die mittleren Spiegel 0,13 ng/ml betrugen: Sie überstiegen nicht 0,71 ng/ml und stiegen nicht mit der Dauer der Behandlung an (endogener Gesamtplasma-Retinsäurespiegel 6,6 ng/ml). Bei den unerwünschten Ereignissen handelte es sich erwartungsgemäß hauptsächlich um Anzeichen von Hautreizungen.
Um die Wirkung von Tazaroten und Tretinoin bei der Behandlung lichtgeschädigter Haut weiter zu vergleichen, wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie (mit finanzieller Unterstützung von Allergan Inc.) Tazaroten 0,1 %ige Creme und Tretinoin 0,05 %ige Emollient-Creme bei einmal täglicher Anwendung über 24 Wochen untersucht (Lowe et al. 2004). Die Einschlusskriterien und Ergebnismessungen entsprachen denen der vorangegangenen Studie (Einschlusskriterien: mindestens leichte Faltenbildung und gesprenkelte Hyperpigmentierung und mindestens mäßige Ausprägung einer dieser beiden Erscheinungen). Die Probanden wurden außerdem angewiesen, mindestens jeden Morgen einen Sonnenschutz (=SPF 15) aufzutragen, und die Analyse erfolgte auf der Grundlage der Behandlungsabsicht. Einhundertsiebenundfünfzig von 173 eingeschriebenen Probanden schlossen die Studie ab: 3 Probanden in der Tazaroten-Gruppe schieden wegen unerwünschter Ereignisse aus, 2 in der Tretinoin-Gruppe.
Die Inzidenz des Behandlungserfolgs, definiert durch eine globale Verbesserung von 50 % oder mehr am Endpunkt der Studie, betrug 78 % in der Tazaroten-Gruppe und 67 % in der Tretinoin-Gruppe: Statistische Signifikanz zugunsten von Tazaroten wurde nur nach 16 Wochen erreicht. Zu den weiteren statistisch signifikanten Unterschieden zugunsten von Tazarotene gehörten die Verbesserung der fleckigen Hyperpigmentierung in den Wochen 12 und 16 und die Gesamtbeurteilung in Woche 16, obwohl in Woche 24 die Verbesserung der feinen Faltenbildung die einzige Variable mit einem statistisch signifikanten Unterschied war (p < 0,01).
Einundachtzig Prozent der Probanden in der Tazarotene-Gruppe und 84 % in der Tretinoin-Gruppe gaben an, dass sie ihr Studienmedikament weiterhin verwenden würden, wenn sie sich für eine weitere Behandlung von Lichtschäden nach der Studie entscheiden würden. Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich wie in früheren Studien; der einzige signifikante Unterschied war ein häufigeres Auftreten von Hautbrennen in der Tazaroten-Gruppe in der ersten Behandlungswoche.
Im Jahr 2005 wurde eine weitere randomisierte, doppelblinde Studie mit Tazaroten 0,1 % Creme über 24 Wochen zur Behandlung von Lichtschäden im Gesicht veröffentlicht (Kang, Krueger et al 2005). Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tazarotene zu bestätigen. Die Einschlusskriterien waren die gleichen wie oben beschrieben. Primäre Messgrößen waren erneut feine Falten und gesprenkelte Hyperpigmentierung, gemessen auf einer 5-Punkte-Skala. Eine klinisch signifikante Verbesserung wurde definiert als ein Unterschied von mindestens 10 % zwischen den Gruppen in der Häufigkeit der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens 1 Grad gegenüber dem Ausgangswert. Zu den sekundären Ergebnisgrößen gehörten Lentigines, unregelmäßige Depigmentierung, Elastose, scheinbare Porengröße, taktile Rauheit, grobe Faltenbildung, Teleangiektasien, integrierte Gesamtbewertung der Lichtschäden und globales Ansprechen auf die Behandlung (wie in der früheren Studie von Kang et al.).
Fotografien, die bei Studienbeginn aufgenommen wurden, dienten den Prüfern als Hilfsmittel bei der Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung. Die Analyse der klinischen Wirksamkeit basierte auf der Behandlungsabsicht.
Fünfhundertfünf Probanden von 568 eingeschriebenen schlossen die Studie ab: 14 brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. 63 % der mit Tazaroten behandelten Probanden erreichten in Woche 24 eine klinische Verbesserung der feinen Faltenbildung im Vergleich zu 24 % in der Vehikelgruppe (p < 0,001) und 87 % gegenüber 43 % erreichten eine Verbesserung der fleckigen Hyperpigmentierung (p < 0,001). Auch bei den Lentigines, der unregelmäßigen Dyspigmentierung, der scheinbaren Porengröße, der Elastose, der taktilen Rauheit und der integrierten Gesamtbeurteilung wurde bei einem signifikant höheren Prozentsatz der Patienten eine klinische Verbesserung erzielt. Bei grober Faltenbildung, Teleangiektasien oder aktinischen Keratosen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. In Woche 24 schätzten 93 % der mit Tazaroten behandelten Probanden ihre Lichtschäden als zumindest etwas verbessert ein, verglichen mit 49 % der mit dem Vehikel behandelten Probanden. Unerwünschte Ereignisse traten häufiger in der aktiven Behandlungsgruppe auf und umfassten Brennen, Abschuppung und Erythem. Die Autoren kommentieren, dass die Verringerung der scheinbaren Porengröße eine wichtige Rolle für die Gesamtzufriedenheit der Patienten spielen könnte. Mögliche Hypothesen zur Erklärung dieser Verkleinerung sind die Retinoid-induzierte Synthese von Kollagen und/oder eine komedolytische Wirkung.