Mehr als jede andere Hip-Hop-Gruppe sind Run-D.M.C. für den Sound und Stil der Musik verantwortlich. Als erste Hardcore-Rap-Gruppe hat das Trio den Sound und Stil für das nächste Jahrzehnt des Rap geprägt. Mit ihren sparsamen Beats und Ausflügen in Heavy-Metal-Samples war das Trio härter und bedrohlicher als ihre Vorgänger Grandmaster Flash und Whodini. Gleichzeitig trugen Run-D.M.C. dazu bei, den Rap von einem Single-orientierten Genre zu einem Album-orientierten zu machen – sie waren die ersten Hip-Hop-Künstler, die vollwertige Alben produzierten und nicht nur Sammlungen mit zwei Singles und einem Haufen Füllmaterial. Ende der 80er Jahre wurden Run-D.M.C. von den Gruppen, die sie hervorgebracht hatten, überholt, aber sie traten noch bis weit in die 90er Jahre hinein vor einer treuen Anhängerschaft auf.
Alle drei Mitglieder von Run-D.M.C. stammen aus dem New Yorker Mittelklassebezirk Hollis, Queens. Run (geboren am 14. November 1964 als Joseph Simmons) war der Bruder von Russell Simmons, der Anfang der 80er Jahre die Hip-Hop-Managementfirma Rush Productions gründete. Mitte der 80er Jahre hatte Russell mit Rick Rubin das bahnbrechende Plattenlabel Def Jam gegründet. Russell ermutigte seinen Bruder Joey und seinen Freund Darryl McDaniels (geboren am 31. Mai 1964), ein Rap-Duo zu gründen. Die beiden Freunde taten dies und nahmen die Namen Run bzw. D.M.C. an. Nachdem sie 1982 die Highschool abgeschlossen hatten, holten sie ihren Freund Jason Mizell (geboren am 21. Januar 1965) an die Turntables; Mizell nahm den Künstlernamen Jam Master Jay an.
Zum Zeitpunkt ihres zweiten Albums, King of Rock von 1985, waren Run-D.M.C. zu den populärsten und einflussreichsten Rappern Amerikas geworden und hatten bereits eine Reihe von Nachahmern hervorgebracht. Wie der Titel King of Rock schon andeutet, durchbrach die Gruppe die Grenzen zwischen Rock & Roll und Rap, indem sie über Heavy-Metal-Platten und dicke, dichte Drumloops rappte. Neben der Veröffentlichung des King of Rock-Albums und den R&B-Hits „King of Rock“, „You Talk Too Much“ und „Can You Rock It Like This“ im Jahr 1985 trat die Gruppe auch in dem Rap-Film Krush Groove auf, in dem auch Kurtis Blow, die Beastie Boys und die Fat Boys mitwirkten.
Run-D.M.C.’s Verschmelzung von Rock und Rap brach mit ihrem dritten Album, Raising Hell von 1986, in den Mainstream ein. Dem Album ging die Top Ten R&B-Single „My Adidas“ voraus, die den Weg für die größte Hitsingle der Gruppe ebnete, eine Coverversion von Aerosmiths „Walk This Way“. Walk This Way“, das mit Steven Tyler und Joe Perry von Aerosmith aufgenommen wurde, war die erste Hip-Hop-Platte, die sowohl Rocker als auch Rapper ansprach, wie ihre Spitzenposition auf Platz vier der Pop-Charts beweist. Nach dem Erfolg von „Walk This Way“ wurde Raising Hell das erste Rap-Album, das die Nummer eins der R&B-Charts erreichte, in den Top Ten der Pop-Charts landete und mit Platin ausgezeichnet wurde, und Run-D.M.C. waren der erste Rap-Act, der auf MTV ausgestrahlt wurde – sie waren die ersten Rapper, die in den Pop-Mainstream übergingen. Raising Hell brachten auch die Hitsingles „You Be Illin'“ und „It’s Tricky“ hervor.
Run-D.M.C. verbrachten den größten Teil des Jahres 1987 mit den Aufnahmen zu Tougher Than Leather, ihrem Nachfolger von Raising Hell. Tougher Than Leather wurde von einem gleichnamigen Film begleitet. Der Film mit Run-D.M.C. in der Hauptrolle war eine liebevolle Parodie auf die Blaxploitation-Filme der 70er Jahre. Obwohl sich Run-D.M.C. auf dem Höhepunkt ihrer Popularität befanden, als sie Tougher Than Leather aufnahmen und verfilmten, hatte sich die Rap-Welt zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Projekts verändert. Der Großteil des Hip-Hop-Publikums wollte politische Hardcore-Rapper wie Public Enemy hören und keine Crossover-Künstler wie Run-D.M.C. Folglich floppte der Film und das Album erhielt nur Platin, ohne dass es irgendwelche bedeutenden Hit-Singles hervorgebracht hätte.
Zwei Jahre nach Tougher Than Leather kehrten Run-D.M.C. mit Back From Hell zurück, das ihr erstes Album wurde, das keine Platinauszeichnung erhielt. Nach der Veröffentlichung hatten sowohl Run als auch D.M.C. mit persönlichen Problemen zu kämpfen, da McDaniels einen Anfall von Alkoholismus erlitt und Simmons der Vergewaltigung beschuldigt wurde. Nachdem McDaniels ausgenüchtert war und die Anschuldigungen gegen Simmons abgewiesen wurden, wurden beide Rapper wiedergeborene Christen und verkündeten ihre religiöse Bekehrung auf dem 1993 erschienenen Album Down With the King. Mit Gastauftritten und Produktionsunterstützung von so unterschiedlichen Künstlern wie Public Enemy, EPMD, Naughty by Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock und KRS-One wurde Down With the King das Comeback, das Run-D.M.C. brauchten. Der Titeltrack wurde ein Top-Ten-R&B-Hit und das Album erreichte Goldstatus mit Platz 21. Obwohl sie keine Hip-Hop-Innovatoren mehr waren, bewies der Erfolg von Down With the King, dass Run-D.M.C. immer noch respektierte Pioniere waren.
Nach einer langen Studio-Pause kehrte das Trio Anfang 2000 mit Crown Royal zurück. Das Album trug wenig dazu bei, die kränkelnden Plattenverkäufe anzukurbeln, aber die darauffolgenden Werbemaßnahmen führten dazu, dass sie zusammen mit Aerosmith und Kid Rock einen Blockbuster-Auftritt auf MTV hatten. Die Veröffentlichung von zwei Greatest-Hits-Alben führte 2002 zu einer Tournee mit Aerosmith, die sie durch die USA führte, wobei sie immer wieder „Walk This Way“ als Übergang zwischen ihren Sets spielten. Traurigerweise wurde Jam Master Jay nur wenige Wochen nach dem Ende der Tournee bei einer Studio-Session in Queens sinnlos ermordet. Im Alter von nur 37 Jahren verbreitete sich die Nachricht von seinem Tod schnell und Hip-Hop-Größen wie Big Daddy Kane und Funkmaster Flex nahmen sich die Zeit, ihm in New Yorker Radiosendern Tribut zu zollen. Sein Tod war das Ende einer Ära und setzte leider den Kreislauf der Gewalt fort, der das Genre seit den späten 80er Jahren heimgesucht hat.