Zu seiner Zeit war Sir Francis Drake in England als erfahrener Seefahrer, Abenteurer, Freibeuter, Navigator und Kriegsheld bekannt. Die Spanier hingegen sahen in ihm einen illegalen Händler von Sklaven und einen skrupellosen Piraten.
Francis Drake wuchs in einer Zeit heran, in der England ein Weltreich aufbaute, das hinter den früheren Entdeckungen und der kolonialen Expansion seines Hauptrivalen Spanien zurückblieb. Seine frühen Jahre auf den Schiffen in der Themsemündung waren geprägt von den emotionalen Turbulenzen der protestantischen Reformation, die nicht nur das geistige, sondern auch das politische Leben in Europa bestimmte.
Drakes Suche nach neuen Ländern und Reichtümern führte ihn auf viele Reisen über den Atlantik. Auf seinen ersten drei transatlantischen Reisen segelte er mit John Hawkins, seinem Cousin zweiten Grades und dem Mann, der als erster englischer Sklavenhändler gilt. Im Jahr 1568, während der dritten Expedition, wurde Hawkins‘ Flotte von spanischen Kriegsschiffen angegriffen, weil er in der Karibik illegalen Handel betrieb, darunter auch den Handel mit versklavten Menschen. Hawkins verlor vier von sechs Schiffen, und er und Drake entkamen nur knapp dem Tod. Dieses Ereignis war der Auslöser für Drakes Hass auf Spanien und ging den vielen Schlachten voraus, die er gegen die Spanier führte.
Auf seiner vierten transatlantischen Reise im Jahr 1572 soll Drake auf einen Baum am Isthmus von Panama geklettert sein und zum ersten Mal einen Blick auf den Pazifik erhascht haben. Fasziniert von diesem Anblick schwor er, ein englisches Schiff zu diesen Gewässern zu segeln.
Drake löste diesen Schwur ein, als er 1577 mit einer Flotte von fünf Schiffen von Plymouth aus in Richtung Süden und Westen segelte und dabei Stürme und Meuterei erlebte. Nach der Durchquerung der Magellanstraße erreichte Drake im September 1578 den Pazifik und fuhr weiter nach Norden, um die Nordwestpassage zu finden. Auf seinem Weg nach Norden griff er weiterhin Schiffe und Häfen an der Westküste Südamerikas an, die eine wichtige Quelle für Spaniens kolonialen Reichtum darstellten. Sein Schiff, die Golden Hind (die ursprünglich Pelikan hieß), war bald mit Gold und Silber, Truhen mit seltenem Porzellan aus China, Gewürzen und Seide beladen.
Schließlich gab er die Suche nach der Nordwestpassage auf und verbrachte vermutlich sechs Wochen in einem „günstigen und geeigneten Hafen“ im heutigen Point Reyes National Seashore in Kalifornien, wo er die Golden Hind reparierte und sich auf eine lange Reise nach Westen über den Pazifik vorbereitete.
Drake setzte seine Reise über den Pazifik bis nach Indonesien fort und umrundete dann das Kap der Guten Hoffnung in Afrika, womit er die letzte Etappe seiner „Weltumsegelung“ beendete und nach England zurückkehrte. Die Golden Hind, voll beladen mit Schätzen aus Ostindien, traf im September 1580 in Plymouth ein. Am 4. April 1581 schlug Königin Elisabeth I. Drake in Anerkennung dieser Reise an Bord der Golden Hind zum Ritter.
Die Weltumsegelung ist zwar eine von Drakes berühmtesten maritimen Heldentaten, doch nachdem er in den frühen 1580er Jahren als Bürgermeister von Plymouth und Mitglied des Parlaments gedient hatte, kehrte er 1585 zur See zurück, um spanische Siedlungen in der Karibik zu überfallen. Drake befehligte eine Flotte von etwa 25 Schiffen und 2 300 Mann. Seine wichtigsten Ziele während dieser Expedition waren Santo Domingo (in der heutigen Dominikanischen Republik) und Cartagena (im heutigen Kolumbien); aus beiden Städten erbeutete er fette Lösegelder.
Nachdem er im Frühjahr 1586 die spanischen Kolonien in der Karibik verwüstet hatte, nahm Drake Kurs auf England und folgte dem Golfstrom entlang der Ostküste Floridas. Am 28. Mai sichtete sein Ausguck den Küstenwachturm der Siedlung San Agustín (St. Augustine) (im heutigen Nordosten Floridas). Da nur etwa 150 Soldaten den Großteil der Bevölkerung der Stadt ausmachten, war es für Drakes Truppen ein Leichtes, die Stadt zu überfallen und niederzubrennen. Diese Aktion sollte den Spaniern sowohl die Schwäche der kämpfenden Kolonie als auch den furchterregenden Charakter des englischen Gegners vor Augen führen. Obwohl sowohl die Engländer als auch die Piraten die spanische Kolonie im Laufe des nächsten Jahrhunderts immer wieder bedrängten, zögerte die spanische Regierung mit dem Bau von Befestigungsanlagen, um ihre Kontrolle über das Gebiet zu stärken. Mit dem Bau des Castillo de San Marcos zur Bewachung der Bucht von San Agustín wurde erst 1672 begonnen, und mit dem Bau des Fort Matanzas zur Kontrolle der Bucht von Matanzas, der „Hintertür“ nach San Agustín, wurde erst 1740 begonnen. Beide Festungen sind heute Stätten des National Park Service.
Während er seine Reise nach Hause fortsetzte, rettete er auch die englische Militärkolonie, die 1585 auf Roanoke Island gegründet worden war, wo sich heute das Fort Raleigh National Historic Site befindet. Drake kam im Juni 1586 rechtzeitig in Roanoke an, um die 115 Mann starke Militäreinheit vor dem Verhungern und einem drohenden Angriff der Algonquian zu retten und sie und ihren Anführer Ralph Lane zurück nach England zu bringen.
Er blieb nicht lange zu Hause, bis er 1587 von Königin Elisabeth I. beauftragt wurde, einen Angriff auf die spanische Flotte bei Cádiz zu führen. Die Expedition war ein militärischer Erfolg: Mehr als hundert spanische Schiffe wurden zerstört oder gekapert und König Philipps Plan, seine Armada zur Invasion Englands zu starten, wurde um ein Jahr verzögert. Als die spanische Armada 1588 auslief, war Drake, der als Vizeadmiral die wendige englische Kriegsflotte befehligte, maßgeblich an der Zerstörung der mächtigen spanischen Armada vor der englischen Küste beteiligt und trug dazu bei, England den Weg zu einer globalen Supermacht zu ebnen und Drake den Ruf eines der besten Seeleute der Geschichte zu sichern.
Die Niederlage der spanischen Armada war jedoch eine der letzten erfolgreichen Unternehmungen Drakes. Eine Expedition zum Angriff auf Spanien scheiterte 1589. Sechs Jahre später kehrte er in die Karibik zurück, wo er zwei bedeutende Niederlagen erlitt.
Nach seiner Atlantiküberquerung passierte Drake einen Kanal zwischen den heutigen Britischen Jungferninseln und den Amerikanischen Jungferninseln, der heute seinen Namen trägt. Und obwohl der Virgin Islands National Park auf der Insel St. John an den Sir Francis Drake Channel grenzt, gibt es derzeit keine Beweise dafür, dass er auf seinem Weg nach Puerto Rico, wo die Schlacht von San Juan stattfand, die Insel St. John betreten hat.
Am 22. November 1595 stieß Drake auf das Castillo San Felipe del Morro (El Morro) – das den Ruf hatte, uneinnehmbar zu sein, und das heute Teil der San Juan National Historic Site ist – und verteidigte den Hafen von San Juan. Das Glück war auf der Seite der Spanier; eine Fehlkalkulation von Drake und die Tapferkeit der Verteidiger von El Morro führten zu einer völlig unerwarteten Niederlage für die Engländer.
Drake segelte mit seiner verletzten Flotte weiter, um Anfang Januar 1596 den Hafen von Panamá anzugreifen, wurde aber erneut besiegt. Einige Wochen später, am 28. Januar 1596, starb Sir Francis Drake an Bord seines Schiffes an Ruhr und wurde in der Nähe von Portobelo an der Karibikküste von Panamá auf See begraben.