Type 1 Segmental Darier Disease: Fallbericht und Diskussion der Behandlungsmöglichkeiten

Abstract

Die Darier-Krankheit ist eine seltene Form der autosomal-dominanten Genodermatose und wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das für die Kalziumpumpe Ca2+-ATPase Typ 2 des endoplasmatischen Retikulums kodiert, was zu einer beeinträchtigten interzellulären Adhäsion führt. Darüber hinaus ist diese Erkrankung durch multiple keratotische, fettige Papeln mit seborrhoischer Verteilung gekennzeichnet und wird durch Hitze und Sonneneinstrahlung, Schwitzen und Reibung verschlimmert. Gelegentlich kann sie mit Nagelanomalien einhergehen und auch die Schleimhäute betreffen. Die unilaterale segmentale Darier-Krankheit ist eine seltene Variante, bei der einseitige erythematische keratotische Papeln auftreten, die nicht mit anderen Erkrankungen einhergehen. Wir berichten hier über einen Fall von segmentalem Morbus Darier Typ 1. Darüber hinaus werden die wichtigsten Merkmale und Behandlungsmöglichkeiten diskutiert.

© 2020 The Author(s). Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einführung

Der Morbus Darier, auch Darier-White-Krankheit oder follikuläre Keratose genannt, wurde erstmals 1889 von Darier und White unabhängig voneinander beschrieben. Es handelt sich um eine seltene autosomal dominante Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1:30.000-1:100.000. Die 10-Jahres-Inzidenz von Neuerkrankungen liegt bei etwa 4 Millionen. Außerdem sind Männer und Frauen gleichermaßen von der Krankheit betroffen. Die Symptome der Darier-Krankheit treten in der Regel in den ersten beiden Lebensjahrzehnten auf, mit einem Höhepunkt während der Pubertät.

Zu den klinischen Merkmalen der Erkrankung gehören multiple keratotische Papeln, die sich zu Plaques zusammenschließen können, hauptsächlich in den seborrhoischen Bereichen des Rumpfes, der Kopfhaut (insbesondere an den Rändern), der Stirn und der Beugen.

Bei etwa 10 % der Patienten mit Darier-Krankheit treten verschiedene lokalisierte Läsionen auf, wie z. B. unilaterale, lineare, segmentale und zosterförmige. Die segmentale Darier-Krankheit wird in zwei Phänotypen unterteilt, nämlich Typ 1, der durch eine postzygotische Mutation im ATP2A2-Gen während der Embryogenese verursacht wird und zu einem Mosaikmuster der Hautbeteiligung führt, und Typ 2, der bei Patienten mit generalisierter Darier-Krankheit mit zusätzlicher postzygotischer Mutation in den anderen Allelen von ATP2A2 auftritt. Wir berichten hier über einen seltenen Fall von klinisch und histopathologisch bestätigter segmentaler Darier-Krankheit des Typs 1.

Fallbericht

Eine 35-jährige Frau, die seit 5 Jahren mit multiplen juckenden Hautläsionen an der linken Brust auftrat, kam in die dermatologische Ambulanz unserer Einrichtung. Ihre Symptome verschlimmerten sich im Allgemeinen bei hohen Umgebungstemperaturen. So verschlimmerten sich die Läsionen im Sommer, während sie sich in den anderen Jahreszeiten zurückzubilden drohten. Die Anzahl der Läsionen nahm im Laufe der Zeit zu, und sie dehnten sich auf die linke Achselhöhle aus. Die Patientin hatte jedoch kein Familienmitglied mit ähnlichen Läsionen.

Bei der lokalen Hautuntersuchung wurde eine Gruppe normochromer und bräunlicher keratotischer Papeln mit linearer Anordnung auf der linken Brust festgestellt, die sich bis zur linken Achselhöhle ausdehnten (Abb. 1a-c). Es wurden jedoch keine weiteren Anomalien festgestellt. Die Untersuchung der Kopfhaut, der Nägel und der Schleimhäute ergaben keine Auffälligkeiten. Die allgemeinen körperlichen und systemischen Untersuchungen waren unauffällig. Alle Routineuntersuchungsergebnisse und Laborparameter lagen im Normbereich.

Eine Stanzbiopsie wurde an der Läsion der linken Brust durchgeführt, und die Probe wurde einer histopathologischen Untersuchung unterzogen, die Hyperkeratose, Akanthose, auffällige suprabasale Akantholyse und Dyskeratose (basophile Zellen mit großen Kernen und paranukleärem Halo sowie dyskeratotische Zellen, einschließlich Körner und Korpsronds) ergab (Abb. 2a, b).

Die Patientin wurde aufgrund der klinischen Präsentation und der histopathologischen Untersuchungsergebnisse mit einer segmentalen Darier-Krankheit vom Typ 1 diagnostiziert. Außerdem wurde sie angewiesen, Reibung zu vermeiden, und die Behandlung mit Tretinoin-Creme 0,01 % einmal täglich vor dem Schlafengehen und Hydrocortison-Creme 1 % einmal täglich an zwei Tagen pro Woche führte innerhalb eines Monats zu einer deutlichen klinischen Besserung der Läsionen (Abb. 3a, b). Die Patientin wurde 2 Jahre lang in der ambulanten dermatologischen Abteilung nachbeobachtet, und es wurde kein Rezidiv beobachtet.

Diskussion

Darier-Krankheit ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch einen symmetrischen Ausbruch von keratotischen, rötlich-braunen, verkrusteten Papeln und Plaques mit seborrhoischer Verteilung hauptsächlich am Rumpf gekennzeichnet ist. Darüber hinaus sind bei einigen Personen auch die intertriginösen Bereiche leicht betroffen. Charakteristische Nagelveränderungen, einschließlich weißer und roter Längsbänder, längs verlaufender Nagelrillen und einer V-förmigen Einkerbung am freien Nagelrand (die ein pathognomonischer Befund der Darier-Krankheit ist), können wichtige diagnostische Hinweise liefern. Weitere Merkmale der Darier-Krankheit sind palmoplantare Grübchen und weißliche Papeln auf der Mundschleimhaut mit einer zentralen Vertiefung (Kopfsteinpflasteroptik). Bei etwa 70 % der Patienten treten die ersten Läsionen des Morbus Darier typischerweise im Alter zwischen 6 und 20 Jahren auf und erreichen ihren Höhepunkt während der Pubertät. In diesem Fall jedoch entwickelte der Patient die ersten Symptome im Alter von 30 Jahren. Daher kann die Erkrankung als spät einsetzende Darier-Krankheit angesehen werden.

Die Pathogenese der Darier-Krankheit wird mit Mutationen im ATP2A2-Gen auf Chromosom 12 in Verbindung gebracht, die zu einer Funktionsstörung der Ca2+-ATPase des endoplasmatischen Retikulums (SERCA2) führen, die eine wesentliche Rolle bei der intrazellulären Kalzium-Signaltransduktion hat. Diese Mutationen führen zu Anomalien in der Kalzium-ATPase-Pumpe und damit zu einer vorzeitigen Verhornung und Akantholyse durch den Verlust der Zell-Zell-Adhäsion.

Historisch wurde die Darier-Krankheit erstmals 1889 von Darier und White beschrieben. Die lokalisierte Form der Darier-Krankheit wurde erstmals 1906 von Kreibich beschrieben. Es wurde jedoch angenommen, dass sie durch eine postzygotische somatische Mutation im ATP2A2-Gen verursacht wird. Diese Variante zeichnet sich häufig durch das Fehlen einer Familienanamnese und anderer Merkmale aus, die mit der typischen Darier-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Ähnlich wie in der Literatur beschriebene Fälle wies unsere Patientin mit segmentalem Morbus Darier Typ 1 Hautläsionen auf, die auf einen bestimmten Bereich beschränkt waren, und ihre Familienmitglieder hatten keine ähnlichen Symptome.

Zu den auslösenden Faktoren des Morbus Darier gehören Sonneneinstrahlung, Hitze, Schwitzen, Reibung oder Infektionen. Bei unserer Patientin waren die auslösenden Faktoren ähnlich wie in der Literatur beschrieben. Die Einnahme von Lithiumcarbonat und Kalziumkanalblockern ist ebenfalls ein Faktor, der Schübe der Darier-Krankheit auslösen kann. Diese Erkrankung wird häufig von neuropsychiatrischen Anomalien wie Epilepsie, Stimmungsstörungen, Psychosen und geistiger Behinderung begleitet. Kürzlich, im Jahr 2019, führten Cederlöf et al. eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie durch, um den Zusammenhang zwischen Morbus Darier und Typ-1-Diabetes mellitus zu untersuchen. Diese Studie ergab, dass Patienten mit Morbus Darier im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein fast zweifach erhöhtes Risiko für Typ-1-Diabetes hatten. Die segmentale Form des Morbus Darier geht jedoch in der Regel nicht mit systemischen Erkrankungen einher, wie es in unserem Fall der Fall war.

Alle Arten des Morbus Darier weisen ähnliche histopathologische Merkmale auf. Segmentale und generalisierte Darier-Erkrankungen sind histologisch nicht zu unterscheiden; beide Erkrankungen sind durch papillomatöse epidermale Hyperplasie mit einer Kombination aus fokaler epidermaler Akantholyse und Dyskeratose gekennzeichnet. Die Akantholyse tritt eher suprabasal auf, und es werden zwei verschiedene Arten von dyskeratotischen Zellen beobachtet, nämlich Corps ronds und Grains. Corps ronds sind große, runde akantholytische Keratinozyten mit dunklen Kernen, die von einem hellrosa Rand aus kondensiertem Keratin umgeben sind, und sie befinden sich häufig in der Dornschicht. Körner hingegen sind abgeflachte Zellen mit hellrosa kondensiertem Keratin und einem sehr dünnen dunklen Kernrest, und sie befinden sich in der Regel im Stratum corneum. Die Ergebnisse der Hautbiopsie bei unserem Patienten stimmten mit denen früherer Studien überein.

In unserem Fall ist die Hailey-Hailey-Krankheit (familiärer benigner Pemphigus) eine wichtige Differenzialdiagnose. Die Darier-Krankheit und die Hailey-Hailey-Krankheit werden häufig gemeinsam diskutiert, da sie sich in ihren ätiopathologischen Merkmalen ähneln. Beide Erkrankungen sind autosomal dominant vererbte Genodermatosen, die durch eine abnorme epidermale Kalziumhomöostase verursacht werden. Die Darier-Krankheit wird durch Mutationen im ATP2A2-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 12q23-24.1 befindet. Die Hailey-Hailey-Krankheit hingegen wird durch Mutationen im ATP2C1-Gen auf Chromosom 3q21-24 verursacht. Darüber hinaus gab es Ähnlichkeiten zwischen der Darier-Krankheit in unserem Fall und der Hailey-Hailey-Krankheit, einschließlich der Lokalisation der Läsion (Achselhöhle und intertriginöse Bereiche) und der Verschlimmerung der Symptome durch Hitzeeinwirkung, Schwitzen und Sekundärinfektionen.

Im Gegensatz dazu liegt das Alter bei der Präsentation in unserem Fall bei 30 Jahren. Bei der Hailey-Hailey-Krankheit ist das Eintrittsalter jedoch oft früher. Unser Patient klagte über Juckreiz während der Exazerbationsphase der Krankheit. Bei der Hailey-Hailey-Krankheit ist Juckreiz jedoch weniger häufig.

Die histopathologische Untersuchung kann die Darier-Krankheit von der Hailey-Hailey-Krankheit unterscheiden. Die Darier-Krankheit ist durch akantholytische dyskeratotische Zellen (Körner und Korpsronds) gekennzeichnet, die in unserem Fall beobachtet wurden. Die Hailey-Hailey-Krankheit hingegen ist durch eine unvollständige Akantholyse gekennzeichnet, die zu einem baufälligen Ziegelmaueraussehen führt.

Es gibt keine Behandlungsrichtlinien oder eine spezifische Therapie für die segmentale Darier-Krankheit Typ 1. Das wichtigste Behandlungsziel ist die Kontrolle der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Aus der Literatur geht hervor, dass Verhaltensmaßnahmen wie die Vermeidung auslösender Faktoren, die Verbesserung der Hygiene, das Tragen von Baumwollkleidung, die regelmäßige Verwendung von Weichmachern und Sonnenschutzmitteln (vor allem im Sommer) und die intermittierende Anwendung von mittelstarken topischen Kortikosteroiden im Allgemeinen ausreichen, um die Symptome aufgrund des geringen Schweregrads des lokalisierten Darier-Syndroms zu kontrollieren. In unserem Fall wurde die Anwendung topischer Kortikosteroide auf zwei Tage pro Woche beschränkt, um die mit der chronischen Anwendung topischer Kortikosteroide verbundenen Nebenwirkungen zu verringern (insbesondere in einem verschlossenen Bereich, wie unter der Brust und der Achselhöhle). Für Patienten mit Erkrankungen, die durch die zuvor genannten Behandlungsmaßnahmen unter Kontrolle sind, wird bei anhaltenden Symptomen die Verwendung von topischen Retinoiden wie Tretinoin 0,05 % Creme, Adapalen 0,1 % Creme oder Tazaroten 0,05 % Creme empfohlen, die einmal täglich auf die betroffene Stelle aufgetragen wird. Mehrere Fallberichte haben gezeigt, dass Tazaroten-Gel wirksamer ist als andere topische Retinoide. In diesem Fall wurde jedoch Tretinoin 0,01%ige Creme verwendet, da sie weniger Reizungen verursacht.

Andere Behandlungsmöglichkeiten für die lokalisierten Formen der Darier-Krankheit umfassen topische Keratolytika, wie Salicylsäure und Milchsäure, die die Läsionen durch Verringerung der Hyperkeratose verbessern können. Darüber hinaus sind antiseptische Lösungen (z. B. Triclosan und Adstringentien) und topische Antibiotika (einschließlich Fusidinsäure und Mupirocin) wirksam bei der Verringerung der sekundären bakteriellen Besiedlung und des Geruchs. Frühere Studien haben gezeigt, dass 5-Fluorouracil, Calcineurin-Inhibitoren und synthetische Vitamin-D3-Analoga als Behandlungsalternativen in Frage kommen.

Systemische Retinoide, wie Isotretinoin und Acitretin, sind die wirksamsten Behandlungsmethoden für die generalisierten Formen der Darier-Krankheit. Weitere systemische Therapien sind Cyclosporin und orale Kontrazeptiva. Jüngste Fallberichte über die Darier-Krankheit haben gezeigt, dass Doxycyclin ebenfalls wirksam ist. Dieses Medikament chelatiert Kalzium und hilft ihm, die Membranen zu durchqueren, wodurch das zelluläre Kalziumungleichgewicht korrigiert werden kann.

Chirurgische Eingriffe können eine Option für die hartnäckige lokalisierte Form der Darier-Krankheit sein, die auf konventionelle Behandlung nicht anspricht. Zu diesen Eingriffen gehören die chirurgische Exzision, die Elektrochirurgie, die Dermabrasion, die Laserablation, die photodynamische oder Elektronenstrahltherapie und die Injektion von Botulinumtoxin, insbesondere bei Patienten mit übermäßigem Schwitzen. Im Jahr 2015 behandelten Krakowski et al. erfolgreich einen Teenager mit segmentaler Darier-Krankheit durch ablatives fraktioniertes Laser-Resurfacing. Obwohl chirurgische Eingriffe für einige Patienten von Vorteil sein können, kann es jedoch zu einem Rückfall kommen.

Bei unserem Patienten wurden günstige Ergebnisse mit der Verwendung von Tretinoin-Creme 0,01 % einmal täglich vor dem Schlafengehen und Hydrocortison-Creme 1 % einmal täglich an zwei Tagen pro Woche beobachtet. Die Anwendung von niedrigpotenten topischen Kortikosteroiden an zwei Tagen pro Woche könnte also dazu beitragen, das Risiko von Irritationen zu verringern und den Juckreiz zu lindern, und das bei geringen oder gar keinen Nebenwirkungen. Die Behandlung wurde gut vertragen und führte zu einer ausgezeichneten Kontrolle der Krankheit.

Schlussfolgerung

Die segmentale Darier-Krankheit ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Störung. Daher ist eine Differentialdiagnose keratotischer papulöser Läsionen mit einer linearen Verteilung wichtig. Darüber hinaus sollte die Diagnose der segmentalen Darier-Krankheit, insbesondere wenn eine Exazerbation durch die auslösenden Faktoren beobachtet wird, aufgrund des späten Alters der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei Verdacht auf Läsionen eine histopathologische Untersuchung durchgeführt werden, um die endgültige Diagnose zu bestätigen. Die Behandlung der segmentalen Darier-Krankheit vom Typ 1 in dieser Studie sollte in Betracht gezogen werden, da sie ausgezeichnete therapeutische Ergebnisse, aber keine unerwünschten Wirkungen hat.

Statement of Ethics

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die schriftliche Einwilligung zur Veröffentlichung dieses Berichts, einschließlich der Bilder, wurde von der Patientin eingeholt.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Finanzierungsquellen

Diese Studie wurde nicht finanziert.

Beiträge der Autoren

S.A. führte die Biopsie durch und diagnostizierte und behandelte die Patientin; daher gilt sie als Erstautorin. Die Patientin sucht noch immer die Sprechstunde von S.A. in ihrer dermatologischen Praxis auf. Außerdem hat S. A. ist in erster Linie für die Kommunikation mit der Zeitschrift während der Einreichung des Manuskripts, des Peer-Review-Verfahrens und der Veröffentlichung verantwortlich. S.A., D.A. und A.B. trugen zum Studiendesign sowie zur Analyse und Interpretation der Daten bei. Darüber hinaus überprüften sie das Manuskript auf relevante intellektuelle Inhalte und genehmigten die endgültige Version. Schließlich sind sie dafür verantwortlich, dass Fragen im Zusammenhang mit der Genauigkeit oder Integrität eines Teils der Arbeit angemessen untersucht und geklärt werden. Alle Autoren haben einen wesentlichen Beitrag zu dieser Studie geleistet und haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

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