6.16.3 Miopatía en el VIH/SIDA – Una entidad clínica
A pesar de los efectos farmacológicos de la inhibición de la replicación del VIH por parte de los INTR, las dosis altas de AZT causaron toxicidad en la médula ósea (Richman et al. 1987) y miopatía muscular esquelética incapacitante (Lewis y Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Las dosis más bajas de AZT, y los cócteles antirretrovirales combinados (terapia antirretroviral de gran actividad o HAART), disminuyeron la prevalencia de algunos de los efectos secundarios (Collier et al. 1990). El ddI (didanosina), y en menor medida el ddC (zalcitibina), ofrecían agentes con menor toxicidad para la médula ósea en comparación con el AZT, pero los pacientes que fueron tratados con estos últimos agentes experimentaron pancreatitis y neuropatía periférica como efectos secundarios destacados, a veces letales. En el caso del ddC, hoy en día apenas se utiliza en el mundo desarrollado debido a sus efectos secundarios gravemente limitantes. La cardiopatía en el VIH/SIDA es una entidad clínica importante ya que las comorbilidades aumentan junto con la supervivencia (Lewis y Currie 2008).
Después de la introducción del AZT como agente terapéutico antirretroviral, los primeros estudios indicaron que el AZT causa una miopatía esquelética dependiente de la dosis al disminuir la replicación del ADNmt (Brinkman et al. 1998) y la energía para la contracción (Weissman et al. 1992). Los cambios ultraestructurales e histológicos específicos incluyen anormalidades mitocondriales y fibras rojas y rasgadas. También se han descubierto cambios similares en el miocardio de roedores alimentados con AZT (Lewis et al. 2000). Las enfermedades cardíacas se atribuyen al AZT, pero la mayoría de los informes son anecdóticos. Las cardiopatías en pacientes con VIH/SIDA están evolucionando junto con la propia epidemia (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Entre las enfermedades cardiovasculares, es razonable la relación entre la CM, el VIH/SIDA y la toxicidad de los ITIN. La insuficiencia cardíaca que se observa en la CM se debe en parte a una alteración energética, y es racional comparar la CM con un motor falto de energía (Neubauer 2007). Además, la hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) forma parte de la continuidad de la CM (Ahmad et al. 2005).
Clinicamente, los NRTIs fueron implicados en el desarrollo de la CM relacionada con el VIH (d’Amati y Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Un estudio demostró que el AZT disminuía la replicación del ADNmt, provocaba una miopatía esquelética mitocondrial de forma dependiente de la dosis (Brinkman et al. 1998), e interfería en el metabolismo oxidativo mitocondrial, lo que acababa provocando una disminución de la energía para la contracción muscular (Weissman et al. 1992). Se han documentado cambios ultraestructurales e histológicos específicos en estudios con humanos y animales, que incluyen anomalías mitocondriales y fibras rojas y rasgadas. Estos cambios también se han documentado en el miocardio de un ratón TG con VIH-1 tratado con AZT (Lewis et al. 2000). Las pruebas empíricas apoyan la CM del AZT. Un pequeño número de pacientes seropositivos desarrollaron una disfunción del VI que mejoró tras la interrupción del tratamiento con ITIN (Herskowitz et al. 1992). El ddI parece tóxico, y la toxicidad mitocondrial de los ITIN se está convirtiendo en un problema (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster y Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). El papel de la toxicidad mitocondrial de los ITIN en el corazón neonatal y en desarrollo y en otros tejidos se ha abordado tanto clínica como científicamente a lo largo de los años, pero los datos son contradictorios. En general, se han documentado experimentalmente los efectos secundarios de los ITIN en el desarrollo cardíaco del feto (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Como se ha mencionado anteriormente, la patogénesis del CM en los pacientes con VIH/SIDA no se conoce completamente; sin embargo, varios factores pueden desempeñar un papel en este proceso (Lewis et al. 2000). Estos factores incluyen el VIH-1 y sus correspondientes eventos inmunológicos, la terapéutica antirretroviral y la comorbilidad resultante del estilo de vida, la coinfección u otros procesos. Para enfatizar, el papel exacto del AZT (o de cualquier otro INTR) en la patogénesis del CM en el VIH/SIDA sigue siendo incompleto. No obstante, se ha documentado la toxicidad mitocondrial clínica de los ITIN y la CM del ITIN de pirimidina relacionado, FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), y una purina (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxiadenosina) iba a ser un INTR de rescate (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), pero los ensayos clínicos se interrumpieron debido a los efectos secundarios mitocondriales. Cuando se utilizó en un ensayo clínico, se produjeron resultados desastrosos con fallos hepáticos, renales y cardíacos, y la muerte. Se determinó que el Ki de FIAU-TP era competitivo con el ADN pol-γ purificado (Lewis et al. 1996), y que la administración de FIAU a Marmota monax (marmota oriental) disminuía el ADNmt y causaba disfunción orgánica y acumulación de gotas de lípidos intracitoplásmicas (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
Las pruebas clínicas apoyan el CM de AZT. Un pequeño número de pacientes seropositivos han desarrollado una disfunción cardíaca con los INTR, que mejoró tras la interrupción de los mismos (Herskowitz et al. 1992). Una mutación homocigótica R964C en un paciente con VIH/SIDA tratado con ITIN se relacionó directamente con la acidosis láctica y la disminución de la actividad del ADN pol-γ (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). El papel de la toxicidad mitocondrial del AZT en el CM de los niños tratados con INTR está acaparando la atención experimental y clínica (Domanski et al. 1995; Foster y Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), donde el ddI parece tóxico (Saitoh et al. 2007), y la toxicidad mitocondrial de los INTR se está convirtiendo en un problema (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Desde el punto de vista terapéutico, parece razonable interrumpir el tratamiento con AZT durante un mes en aquellos pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca mientras reciben el fármaco.
Como se ha mencionado anteriormente, los nuevos ITIN pueden unirse ahora a la lista de fármacos potencialmente cardiotóxicos. El abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2ciclopenteno-1-sulfato de metanol) está asociado con el infarto de miocardio y la ICC (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy y Costagliola 2008). La asociación entre el tratamiento con ABC, el infarto de miocardio y la ICC se hizo en la solicitud de nuevo fármaco de Ziagen® (NDA 20-977 y 20-978) ya en (Ziagen 2000), y la relación se enfatizó en un informe de la OMS sobre efectos adversos de los medicamentos en (Sanz 2005). Si bien hay más datos clínicos que sugieren la cardiotoxicidad del ABC, el mecanismo y la historia natural quedan por aclarar.