Una de las preguntas que me hacen con más frecuencia, personas ajenas a la industria farmacéutica, es si los medicamentos genéricos son realmente iguales a los originales de marca. Mi respuesta siempre ha sido la misma: que sí, lo son. Y esa sigue siendo mi respuesta, pero tendré que modificarla un poco, porque ahora estamos viendo una excepción. Actualización: aparecen más excepciones en la sección de comentarios.
Desgraciadamente, «ahora mismo» resulta ser, en este caso, «en los últimos cinco años». El problema aquí es el bupropión (marca Wellbutrin), el conocido antidepresivo. En 2006 salió al mercado una versión genérica, que pasó por la revisión habitual de la FDA. En el caso de los medicamentos genéricos, la gran pregunta es la bioequivalencia: ¿entregan el mismo ingrediente de la misma manera que el fármaco y la formulación originalmente aprobados? La agencia exige que las solicitudes de medicamentos genéricos demuestren esto para su propia versión.
En el caso del bupropión/Wellbutrin, el caso se complica por las dos dosis aprobadas, 150 mg y 300 mg. La dosis más alta se asocia con un riesgo de convulsiones, lo que hizo que la FDA concediera una exención para sus pruebas – en su lugar extrapolaron los datos de 150mg. Y justo aquí es donde empezaron a saltar las banderas rojas. La agencia comenzó a recibir informes, casi inmediatamente, de problemas con la dosis genérica de 300 mg. En muchos casos, estos problemas (falta de eficacia y/o aumento de los efectos secundarios) se resolvieron cuando los pacientes volvieron a la formulación original de marca. Ese enlace también muestra los datos faramacocinéticos que comparan las dos dosis de 150 mg (la de marca y la genérica), que resultaron tener algunas diferencias, sobre todo en el tiempo que se tardaba en alcanzar la concentración máxima (la genérica entraba un poco más rápido).
En ese momento, sin embargo, como muestra ese enlace, la FDA decidió que debido al complicado curso clínico de la depresión (y la terapia antidepresiva) no podían culpar de los problemas reportados a una diferencia entre los dos productos de 300 mg. Un gran número de pacientes tomaba cada uno de ellos, y el número de problemas notificados podría haberse explicado por las variaciones habituales:
La FDA considera la forma genérica de bupropión XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) bioequivalente y terapéuticamente equivalente a (intercambiable con) Wellbutrin XL 300 mg. Aunque hay pequeñas diferencias en los perfiles farmacocinéticos de estas dos formulaciones, no están fuera de los límites establecidos para la equivalencia ni son diferentes de otros productos de bupropión conocidos por su eficacia. La naturaleza recurrente de la (depresión mayor) ofrece una explicación científicamente razonable para los informes de falta de eficacia tras el cambio a un producto genérico. Los efectos adversos (por ejemplo, cefalea, trastorno gastrointestinal, fatiga y ansiedad) notificados tras el cambio fueron relativamente escasos en número y típicos de los efectos adversos del fármaco notificados en los grupos de fármaco y placebo en la mayoría de los ensayos clínicos. .
Pero parece que han cambiado de opinión al respecto. Parece que los informes siguieron llegando, y se asociaron con mayor frecuencia a la versión genérica comercializada por Teva (y producida por Impax Pharmaceuticals). La página de la FDA que he citado más arriba no tiene fecha, pero parece ser de finales de 2007 aproximadamente. Resulta que la agencia estaba en ese momento pidiendo a Teva que realizara ese estudio de bioequivalencia que faltaba con su producto de 300 mg. Véase la pregunta 12 de esta página:
La FDA siguió revisando los informes posteriores a la comercialización a lo largo de 2007. En noviembre de 2007, teniendo en cuenta los informes de falta de eficacia, la FDA solicitó a Impax/Teva que realizara un estudio de bioequivalencia que comparara directamente Budeprion XL 300 mg con Wellbutrin XL 300 mg. El protocolo del estudio estipulaba la inscripción de pacientes que informaran de problemas tras cambiar de Wellbutrin XL 300 mg a Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva comenzó el estudio, pero lo terminó a finales de 2011, informando de que, a pesar de los esfuerzos por inscribir a los pacientes, Impax/Teva no pudo reclutar a un número significativo de pacientes afectados.
Al parecer, la agencia seguía recibiendo informes de problemas, porque terminó decidiendo realizar su propio estudio, lo cual es una medida poco común. Este se puso en marcha antes de que Teva renunciara oficialmente a su estudio, lo que da la impresión de que la FDA no esperaba nada útil de ellos en ese momento:
En 2010, debido al interés de la salud pública en obtener datos de bioequivalencia, la FDA decidió patrocinar un estudio de bioequivalencia que comparara Budeprion XL 300 mg con Wellbutrin XL 300 mg. El estudio patrocinado por la FDA contó con la participación de 24 voluntarios adultos sanos y examinó la tasa y el grado de absorción de los dos medicamentos en condiciones de ayuno. En ese estudio, cuyos resultados se dieron a conocer en agosto de 2012, Budeprion XL 300 mg no pudo demostrar su bioequivalencia con Wellbutrin XL 300 mg.
Ese estudio patrocinado por la FDA es lo que llevó a la reciente decisión de retirar del mercado el producto Imapax/Teva de 300 mg. Su dosis de 150 mg sigue siendo aprobada, y no parece haber sido asociada con ningún aumento de los informes de problemas (a pesar de las pequeñas pero reales diferencias PK señaladas anteriormente). Y también vale la pena señalar que hay otros cuatro productos genéricos de 300 mg de bupropión/Wellbutrin en el mercado, que no parecen haber causado problemas.
¿De qué tamaño de diferencia estamos hablando aquí? Hay varias medidas que se utilizan para medir los niveles de sangre de un medicamento. Tienes la Cmáx, la concentración máxima que se observa con una dosis determinada, y también está la Tmáx, el tiempo en el que se produce esa concentración máxima. Y si se representan los niveles sanguíneos en función del tiempo, también se obtiene el AUC (área bajo la curva), que es una medida de la exposición total que proporciona una dosis determinada. Estas mediciones pueden ser muy variadas: un fármaco de absorción muy rápida tendrá una Tmáx temprana y una Cmáx grande, por ejemplo, pero esa concentración también puede descender rápidamente, lo que podría dar lugar a un AUC más bajo que el de una formulación del mismo fármaco (a la misma dosis nominal) que se produjera más lentamente y se extendiera durante un período de tiempo más largo. Para añadir más diversión, algunos fármacos tienen una eficacia que se basa más en lo altos que pueden ser sus valores Cmáx, mientras que otros se basan más en lo grandes que son los AUC. Y en el caso del bupropión/Wellbutrin, hay una complicación adicional: parte de la eficacia del fármaco se debe a un metabolito, un compuesto adicional que se produce en el hígado después de la dosificación, y dichos metabolitos también tienen sus propios perfiles PK.
Así que en este caso, resulta que el AUC simplemente se perdió por el lado bajo. La FDA quiere que el intervalo de confianza estadístico del 90% se sitúe entre el 80 y el 125% en comparación con el fármaco original, y en este caso el IC del 90% fue del 77 al 96%. La Cmáx también fue definitivamente más baja: el IC del 90% fue del 65-87% del producto de marca. Y aunque la agencia no proporciona cifras para el metabolito, también afirma que no cumplió los estándares. Hay medicamentos, hay que decirlo, que seguirían siendo eficaces a estos niveles, pero Wellbutrin claramente no es uno de ellos.
Mi propia opinión es que la FDA estaba dispuesta a considerar los informes adversos como la habitual situación clínica ruidosa con un antidepresivo hasta que se aprobaron los otros genéricos, momento en el que quedó claro que los problemas se agrupaban en torno al producto de Impax/Teva. Así es como la FDA aborda la pregunta «¿Por qué no nos enteramos antes?»:
Q17. En retrospectiva, ¿fueron apropiadas las decisiones de la FDA en relación con la aprobación y el seguimiento continuo de Budeprion XL 300 mg?
A17. Un enfoque menos cauteloso en el estudio de la bioequivalencia de Budeprion XL 300 mg podría haber sacado los datos a la luz antes. El estudio patrocinado por la FDA finalizó hace sólo unas semanas, lo cual es un plazo muy corto para que los datos de un experimento clínico se anuncien al público.
El bupropión se asocia con un riesgo de convulsiones, lo cual fue la base del enfoque cauteloso de la Agencia con respecto a los primeros estudios de bioequivalencia de Budeprion XL, en los que los datos se extrapolaron de Budeprion XL 150 mg en pacientes a las consecuencias previstas de la exposición a Budeprion 300 mg. En retrospectiva, está claro que esta extrapolación no proporcionó la conclusión correcta sobre la bioequivalencia de Budeprion XL 300 mg. La FDA también tiene mucho más conocimiento hoy en día del riesgo asociado a las convulsiones de los medicamentos que contienen bupropión. El diseño del ensayo del estudio iniciado por el patrocinador en 2007 podría haber tenido éxito, si se hubiera sustituido por el diseño del ensayo empleado en el reciente estudio patrocinado por la FDA.
Por supuesto, el diseño del ensayo en el estudio iniciado por el patrocinador en 2007 fue el solicitado por la FDA. Pero Teva, por su parte, tampoco parece haber sido una bola de fuego para conseguir reclutar y completar ese estudio. Es muy posible, sin embargo, que no pudieran reunir suficientes pacientes que hubieran tenido problemas con el cambio de genérico y que también estuvieran dispuestos a volver a experimentar eso de nuevo por la causa de la ciencia. En general, creo que la FDA está más en el gancho aquí para dejar que las cosas van tan largo como lo hicieron, pero hay un montón de culpa para todos.
Aún así, creo que este post en Forbes para estar lleno de hiperventilación innecesaria. No sabrías, al leerlo, que la FDA inicialmente renunció al requisito de las pruebas de 300 mg en este caso debido al riesgo de convulsiones. Hay una línea allí sobre cómo la agencia está haciendo a los pacientes sus conejillos de indias al no probar en la dosis más alta, pero podría haber anotado los mismos puntos de debate después de un estudio de 300 mg que perjudicó a sus pacientes, que es lo que parecía en ese momento que sucedería. Tampoco sabrías que las otras formulaciones genéricas de 300mg tampoco parecen haberse asociado a un aumento de los informes de eventos adversos.
Y en ese post se habla mucho de que estas pruebas de bioequivalencia se dejan en manos de los fabricantes. Que lo son: pero si quieres cambiar eso, vas a tener que (1) financiar a la FDA a un nivel mucho más alto, y (2) esperar más tiempo para que se produzca el cambio de genéricos. Los fabricantes de genéricos realizarán estas pruebas en el primer momento posible, ya que quieren entrar en el mercado. La FDA las realizará cuando se ponga a ello; no tienen los mismos incentivos en absoluto. Sus incentivos, de hecho, oscilan entre «No aprobar, podría haber problemas» y «Definitivamente aprobar, podríamos estar perdiendo beneficios». Los vientos de la fortuna hacen que la línea que separa a ambos se mueva todo el tiempo.
En este caso, creo que la FDA debería haber ejercido su función de tribunal de último recurso antes y con más fuerza. Pero eso es fácil de decir para mí, sentado donde estoy. No tengo que ver la masa de ruidosos informes de eventos adversos que llegan a través del espejo de mando día tras día. Si la agencia actuara de forma inmediata y contundente ante cada uno de ellos, no tendríamos ningún medicamento en el mercado. Hay un punto intermedio, pero es difícil de encontrar.