Enfermedad de Darier segmentaria tipo 1: Informe de un caso y discusión de las opciones de tratamiento

Abstract

La enfermedad de Darier es un tipo raro de genodermatosis autosómica dominante, y está causada por una mutación en el gen que codifica la bomba de calcio de la membrana del retículo endoplásmico Ca2+-ATPasa tipo 2, que conduce a una adhesión intercelular comprometida. Además, esta afección se caracteriza por múltiples pápulas queratósicas grasientas con una distribución seborreica y empeora con el calor y la exposición al sol, la sudoración y la fricción. En ocasiones, puede asociarse a anomalías ungueales y puede afectar a la mucosa. La enfermedad de Darier segmentaria unilateral es una variante rara caracterizada por la erupción unilateral de pápulas queratósicas eritematosas no asociadas a otras afecciones. En este artículo, informamos de un caso de enfermedad de Darier segmentaria de tipo 1. Además, se discuten las principales características y opciones de tratamiento.

© 2020 El/los autor/es. Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

La enfermedad de Darier, también denominada enfermedad de Darier-White o queratosis folicular, fue descrita por primera vez de forma independiente por Darier y White en 1889 . Se trata de un raro trastorno autosómico dominante con una prevalencia de aproximadamente 1:30.000-1:100.000 . La incidencia de nuevos casos en 10 años es de aproximadamente 4 millones. Además, la enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres. Los síntomas de la enfermedad de Darier suelen aparecer durante las dos primeras décadas de la vida, con un pico de aparición durante la pubertad.

Las características clínicas de la enfermedad incluyen múltiples pápulas queratósicas, que pueden unirse en placas, principalmente en las zonas seborreicas del tronco, el cuero cabelludo (especialmente sus márgenes), la frente y las flexuras.

Alrededor del 10% de los pacientes con la enfermedad de Darier presentan diversas lesiones localizadas, como las unilaterales, lineales, segmentarias y zosteriformes . La enfermedad de Darier segmentaria se clasifica en dos fenotipos, a saber, el tipo 1, causado por una mutación postzigótica en el gen ATP2A2 durante la embriogénesis, que da lugar a un patrón de afectación cutánea en mosaico, y el tipo 2, que se da en pacientes con enfermedad de Darier generalizada con una mutación postzigótica adicional en los otros alelos de ATP2A2 . En este artículo, informamos de un caso poco frecuente de enfermedad de Darier segmentaria de tipo 1 confirmada clínica e histopatológicamente.

Informe de un caso

Una mujer de 35 años que presentaba múltiples lesiones cutáneas pruriginosas en la mama izquierda desde hacía 5 años acudió al servicio de dermatología de consultas externas de nuestra institución. Sus síntomas se agravaban generalmente con la exposición a altas temperaturas ambientales. Así, las lesiones empeoraban durante el verano con riesgo de regresión durante las demás estaciones. El número de lesiones aumentó con el tiempo y se extendieron a la axila izquierda. Sin embargo, la paciente no tenía ningún familiar que presentara lesiones similares.

En el examen cutáneo local, se observó un grupo de pápulas queratósicas normocrómicas y parduzcas, con disposición lineal, en la mama izquierda, que se extendían hasta la axila izquierda (Fig. 1a-c). Sin embargo, no se observaron otras anomalías. El examen del cuero cabelludo, de las uñas y de las membranas mucosas no mostró ninguna anormalidad. Los exámenes físicos y sistémicos generales no fueron notables. Todos los hallazgos de los exámenes de rutina y los parámetros de laboratorio estaban dentro de los rangos normales.

Se realizó una biopsia en sacabocados de la lesión de la mama izquierda, y la muestra se sometió a un examen histopatológico, que reveló hiperqueratosis, acantosis, llamativa acantólisis suprabasal y disqueratosis (células basófilas con núcleos grandes y halo paranuclear, así como células disqueratósicas, incluyendo granos y rondas de cuerpos) (Fig. 2a, b).

La paciente fue diagnosticada de enfermedad de Darier segmentaria de tipo 1 en base a la presentación clínica y a los resultados del examen histopatológico. Además, se le indicó que evitara la fricción, y el tratamiento con crema de tretinoína al 0,01% una vez al día antes de acostarse y crema de hidrocortisona al 1% una vez al día durante 2 días a la semana dio lugar a una desaparición clínica significativa de las lesiones en el plazo de 1 mes (Fig. 3a, b). La paciente fue seguida en el servicio de dermatología ambulatoria durante 2 años, y no se observó ninguna recidiva.

Discusión

La enfermedad de Darier es un trastorno autosómico dominante caracterizado por una erupción simétrica de pápulas y placas queratósicas con costra de color marrón rojizo con una distribución seborreica principalmente en el tronco. Además, algunos individuos experimentan una leve afectación de las zonas intertriginosas. Los cambios característicos de las uñas, como las bandas longitudinales blancas y rojas, las crestas longitudinales de las uñas y la mella en forma de V en el margen libre de la uña (que es un hallazgo patognomónico de la enfermedad de Darier), pueden proporcionar una información diagnóstica importante. Otras características de la enfermedad de Darier son las fosas palmoplantar y las pápulas blanquecinas de la mucosa oral con una depresión central (aspecto de adoquín). En aproximadamente el 70% de los pacientes, las lesiones iniciales de la enfermedad de Darier suelen aparecer a edades comprendidas entre los 6 y los 20 años y alcanzan su punto máximo durante la pubertad. Sin embargo, en este caso, el paciente desarrolló por primera vez los síntomas a la edad de 30 años. La patogénesis de la enfermedad de Darier está relacionada con mutaciones en el gen ATP2A2, situado en el cromosoma 12, que dan lugar a la disfunción de la ATPasa del retículo endoplásmico de Ca2+ (SERCA2), que desempeña un papel esencial en la transducción de señales de calcio intracelular. Estas mutaciones conducen a anomalías en la bomba de calcio ATPasa, causando en consecuencia una queratinización prematura y acantolisis debido a la pérdida de adhesión célula a célula.

Históricamente, la enfermedad de Darier fue descrita por primera vez por Darier y White en 1889. La forma localizada de la enfermedad de Darier fue descrita por primera vez por Kreibich en 1906. Sin embargo, se creía que estaba causada por una mutación somática postzigótica en el gen ATP2A2 . Esta variante suele caracterizarse por la ausencia de antecedentes familiares y otros rasgos asociados a la enfermedad de Darier típica . Al igual que los casos registrados en la literatura, nuestra paciente con la enfermedad de Darier segmentaria de tipo 1 presentaba lesiones cutáneas limitadas a una zona específica, y sus familiares no tenían síntomas similares.

Los factores desencadenantes de la enfermedad de Darier incluyen la exposición al sol, el calor, la sudoración, la fricción o la infección . Nuestra paciente tenía factores exacerbantes similares a los presentados en la literatura. El uso de carbonato de litio y bloqueadores de los canales de calcio es también un factor que puede inducir brotes en la enfermedad de Darier . Esta condición se acompaña comúnmente de anormalidades neuropsiquiátricas, como epilepsia, trastornos del estado de ánimo, psicosis y deterioro mental . Recientemente, en 2019, Cederlöf et al. realizaron un estudio de cohorte basado en la población para evaluar la asociación entre la enfermedad de Darier y la diabetes mellitus tipo 1, y este estudio encontró que los pacientes con la enfermedad de Darier tenían un riesgo casi dos veces mayor de diabetes tipo 1 en comparación con la población general . Sin embargo, la forma segmentaria de la enfermedad de Darier no suele asociarse a ninguna afección sistémica como en nuestro caso.

Todos los tipos de enfermedad de Darier tienen características histopatológicas similares. Las enfermedades de Darier segmentarias y generalizadas son histológicamente indistinguibles; ambas condiciones se caracterizan por una hiperplasia epidérmica papilomatosa con una combinación de acantólisis epidérmica focal y disqueratosis. La acantólisis es más probable que sea suprabasal, y se observan dos tipos distintos de células disqueratósicas, a saber, los corps ronds y los granos. Los corps ronds son queratinocitos acantolíticos grandes y redondos con núcleos oscuros rodeados por un borde rosa brillante de queratina condensada, y suelen localizarse en la capa espinosa. Por su parte, los granos son células aplanadas que comprenden queratina condensada de color rosa brillante y un remanente nuclear oscuro muy delgado, y suelen encontrarse en el estrato córneo. Los resultados de la biopsia cutánea de nuestra paciente fueron similares a los de estudios anteriores.

En nuestro caso, la enfermedad de Hailey-Hailey (pénfigo benigno familiar) es un importante diagnóstico diferencial. La enfermedad de Darier y la enfermedad de Hailey-Hailey a menudo se discuten juntas, ya que son similares en términos de características etiopatológicas. Ambos trastornos son genodermatosis hereditarias autosómicas dominantes causadas por una homeostasis epidérmica del calcio anormal. La enfermedad de Darier está causada por mutaciones en el gen ATP2A2 que se encuentra en el cromosoma 12q23-24.1. Por su parte, la enfermedad de Hailey-Hailey está causada por mutaciones en el gen ATP2C1 del cromosoma 3q21-24. Además, había similitudes, como la localización de las lesiones (axila y zonas intertriginosas), y el empeoramiento de los síntomas causado por la exposición al calor, la sudoración y las infecciones secundarias entre la enfermedad de Darier en nuestro caso y la enfermedad de Hailey-Hailey.

Por el contrario, la edad de presentación en nuestro caso es de 30 años. Sin embargo, la edad de inicio suele ser más temprana en la enfermedad de Hailey-Hailey. Nuestra paciente se quejaba de picor durante el período de exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, el prurito puede ser menos común en la enfermedad de Hailey-Hailey.

El examen histopatológico puede diferenciar la enfermedad de Darier de la enfermedad de Hailey-Hailey. La enfermedad de Darier se caracteriza por la presencia de células disqueratósicas acantolíticas (granos y rondas de cuerpos), que se observaron en nuestro caso. Sin embargo, la enfermedad de Hailey-Hailey se caracteriza por una acantólisis incompleta que da lugar a un aspecto de pared de ladrillo dilapidada.

No existe ninguna pauta de tratamiento ni terapia específica para la enfermedad de Darier segmentaria de tipo 1. El objetivo principal del tratamiento es controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Según la bibliografía, las medidas conductuales, como evitar los factores desencadenantes, mejorar la higiene, usar ropa de algodón, utilizar regularmente emolientes y protectores solares (sobre todo en verano) y utilizar de forma intermitente corticoides tópicos de media potencia, suelen ser suficientes para controlar los síntomas debido a la baja gravedad del tipo localizado de la enfermedad de Darier . En nuestro caso, para disminuir los efectos secundarios relacionados con el uso crónico de corticosteroides tópicos (en particular en una zona ocluida, como bajo el pecho y la axila), el uso de corticosteroides tópicos se limitó a 2 días por semana. Para los pacientes con enfermedades controladas por las medidas de tratamiento mencionadas anteriormente, se recomienda el uso de retinoides tópicos, como la crema de tretinoína al 0,05%, la crema de adapaleno al 0,1% o la crema de tazaroteno al 0,05%, que se aplica en la zona afectada una vez al día, si los síntomas persisten. Varios informes de casos han demostrado que el gel de tazaroteno es más eficaz que otros retinoides tópicos. Sin embargo, en este caso se utilizó crema de tretinoína al 0,01% porque causa menos irritación.

Otras opciones de tratamiento para los tipos localizados de la enfermedad de Darier incluyen agentes queratolíticos tópicos, como el ácido salicílico y el ácido láctico, que pueden mejorar las lesiones al reducir la hiperqueratosis. Además, las soluciones antisépticas (como el triclosán y los astringentes) y los antibióticos tópicos (incluidos el ácido fusídico y la mupirocina) son eficaces para reducir la colonización bacteriana secundaria y el mal olor . Estudios anteriores han demostrado que el 5-fluorouracilo, los inhibidores de la calcineurina y el análogo sintético de la vitamina D3 se consideran alternativas de tratamiento.

Los retinoides sistémicos, como la isotretinoína y la acitretina, son las modalidades de tratamiento más eficaces para los tipos generalizados de la enfermedad de Darier . Otros tratamientos sistémicos son la ciclosporina y los anticonceptivos orales. Los informes de casos recientes sobre la enfermedad de Darier muestran que la doxiciclina también es eficaz. Este medicamento quela y ayuda al calcio a atravesar las membranas, lo que puede corregir el desequilibrio del calcio celular.

Las intervenciones quirúrgicas pueden ser una opción para el tipo localizado persistente de la enfermedad de Darier, que es resistente al tratamiento convencional. Estas intervenciones incluyen la escisión quirúrgica, la electrocirugía, la dermoabrasión, la ablación con láser, la terapia fotodinámica o de haz de electrones, y la inyección de toxina botulínica particularmente en un paciente con sudoración excesiva . En 2015, Krakowski et al. trataron con éxito a un adolescente con enfermedad de Darier segmentaria utilizando rejuvenecimiento láser fraccional ablativo. Sin embargo, aunque las intervenciones quirúrgicas pueden ser beneficiosas para varios pacientes, pueden producirse recidivas.

En nuestro paciente, se observaron resultados favorables con el uso tanto de crema de tretinoína al 0,01% una vez al día antes de acostarse como de crema de hidrocortisona al 1% una vez al día durante 2 días a la semana. Así pues, la aplicación de corticosteroides tópicos de baja potencia durante 2 días a la semana podría ayudar a reducir el riesgo de irritación y aliviar el picor con pocos o ningún efecto secundario. El tratamiento fue bien tolerado con un excelente control de la enfermedad.

Conclusión

La enfermedad de Darier segmentaria es un trastorno hereditario autosómico dominante poco frecuente. Por ello, es importante el diagnóstico diferencial de las lesiones papulares queratósicas de distribución lineal. Además, el diagnóstico de la enfermedad de Darier segmentaria, especialmente cuando se observa una exacerbación causada por los factores desencadenantes, no debe descartarse debido a la edad tardía de presentación. Por lo tanto, debe realizarse un examen histopatológico de cualquier lesión sospechosa para confirmar el diagnóstico final. El tratamiento de la enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 en este estudio debe ser considerado ya que tiene excelentes resultados terapéuticos pero sin efectos adversos.

Declaración de Ética

El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo del paciente un consentimiento informado por escrito para la publicación de este informe, incluidas las imágenes.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Fuentes de financiación

Este estudio no recibió ninguna financiación.

Contribuciones de los autores

S.A. realizó la biopsia y diagnosticó y trató a la paciente; por lo tanto, se la considera la primera autora. La paciente sigue acudiendo a la consulta de S.A. en su clínica de dermatología. Además, S.A. es el principal responsable de la comunicación con la revista durante la presentación del manuscrito, la revisión por pares y el proceso de publicación. S.A., D.A. y A.B. contribuyeron al diseño del estudio y al análisis e interpretación de los datos. Además, revisaron el manuscrito en busca de contenido intelectual relevante y aprobaron la versión final. Por último, son responsables de garantizar que se investiguen y resuelvan adecuadamente las cuestiones relacionadas con la exactitud o la integridad de cualquier parte del trabajo. Todos los autores han contribuido significativamente a este estudio, y han leído y aprobado la versión final del manuscrito.

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