A pesar de los impresionantes avances en el campo del trasplante hematopoyético alogénico, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) sigue siendo un importante obstáculo a superar; mejoraría la seguridad y la eficacia de esta terapia que salva vidas. Esta revisión proporciona un marco para comprender las bases moleculares y celulares que subyacen a la EICH. Proponemos un modelo de 3 fases de EICH que destaca la importancia del régimen de acondicionamiento en los tejidos del receptor administrado antes de la infusión del inóculo de médula ósea del donante. Se propone un novedoso modelo de explante de piel, diseñado para tener en cuenta las consecuencias inmunobiológicas de los regímenes de acondicionamiento en las células residentes del huésped, para avanzar en nuestra comprensión de la EICH y servir como una posible herramienta de pronóstico cuando se contemplen combinaciones alogénicas de receptor/donante en la clínica. Dentro de esta revisión, se hace especial hincapié en la importancia de definir la maquinaria apoptótica implicada en los queratinocitos epidérmicos desencadenada tanto por los regímenes de acondicionamiento como por los inmunocitos residentes y reclutados del huésped y los mediadores solubles producidos en los lugares de la lesión. La revisión se completa con un modelo de trabajo para la EICH cutánea. Aunque se destaca la piel debido a su accesibilidad para las observaciones clínicas y las oportunidades de muestreo en serie, es probable que las lecciones aprendidas de los estudios de la EICH cutánea proporcionen conocimientos valiosos sobre la EICH que ocurre en el tracto gastrointestinal, el pulmón y el hígado. Con nuevos conocimientos diseñados para predecir y prevenir mejor la EICH y nuevos agentes diseñados para tratar la EICH, la superación de este impedimento actual para el éxito del trasplante de médula ósea debería ser cada vez más factible.