6.16.3 Kardiomyopatia HIV:ssä/AIDS:ssä – kliininen ilmiö
HIV:n replikaation NRTI:n farmakologisesta estovaikutuksesta huolimatta suuriannoksinen AZT aiheutti toksisuutta luuytimelle (Richman ym. 1987) ja invalidisoivaa luustolihasten sydänlihasten myopatiaa (Lewis ja Dalakas 1995; Lewis ym. 1992). Pienemmät AZT-annokset ja yhdistetyt antiretroviraaliset cocktailit (erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito eli HAART) vähensivät joidenkin haittavaikutusten esiintyvyyttä (Collier ym. 1990). ddI (didanosiini) ja vähäisemmässä määrin ddC (tsalsitibiini) tarjosivat lääkeaineita, joilla oli AZT:hen verrattuna vähäisempi myrkyllisyys luuytimelle, mutta näillä jälkimmäisillä lääkeaineilla hoidetuilla potilailla esiintyi haimatulehdusta ja perifeeristä neuropatiaa merkittävinä, toisinaan jopa kuolemaan johtavina sivuvaikutuksina. DdC:tä käytetään nykyään harvoin kehittyneissä maissa sen vakavasti rajoittavien sivuvaikutusten vuoksi. Sydänsairaudet HIV:n/aidsin yhteydessä ovat tärkeä kliininen kokonaisuus, koska liitännäissairaudet lisääntyvät eloonjäämisen myötä (Lewis ja Currie 2008).
AzT:n tultua käyttöön antiretroviraalisena terapeuttisena aineena varhaiset tutkimukset viittasivat siihen, että AZT aiheuttaa annosriippuvaista luuston myopatiaa vähentämällä mtDNA:n replikaatiota (Brinkman ym. 1998) ja supistumiseen käytettävää energiaa vähenemällä (Weissman ym. 1992). Erityisiä ultrastrukturaalisia ja histologisia muutoksia ovat mitokondrioiden poikkeavuudet ja repaleiset, punaiset kuidut. Samanlaisia muutoksia on havaittu myös AZT:tä saaneiden jyrsijöiden sydänlihaksessa (Lewis ym. 2000). Sydänsairauksia on liitetty AZT:hen, mutta useimmat raportit olivat anekdoottisia. HIV/AIDS-potilaiden sydänsairaudet kehittyvät itse epidemian mukana (Longo-Mbenza ym. 1998; Patel ym. 2005; Pugliese ym. 2000). Sydän- ja verisuonitaudeista CM:n, HIV/aidsin ja NRTI-toksisuuden välinen yhteys on perusteltu. CM:ssä ilmenevä sydämen vajaatoiminta johtuu osittain muuttuneesta energetiikasta, ja on järkevää verrata CM:ää energianälkäiseen moottoriin (Neubauer 2007). Lisäksi vasemman kammion (LV) hypertrofia on osa CM:n jatkumoa (Ahmad ym. 2005).
Kliinisesti NRTI-lääkkeet ovat olleet osallisina HIV:hen liittyvän CM:n kehittymisessä (d’Amati ja Lewis 1994; Domanski ym. 1995; Frerichs ym. 2002; Herskowitz ym. 1992; Taanman ym. 1997; Tamamura ym. 2001). Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että AZT vähensi mtDNA:n replikaatiota, aiheutti annosriippuvaisesti mitokondriaalista luurankomyopatiaa (Brinkman ym. 1998) ja häiritsi mitokondrioiden oksidatiivista aineenvaihduntaa, mikä lopulta johti lihassupistukseen tarvittavan energian vähenemiseen (Weissman ym. 1992). Ihmisillä ja eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on dokumentoitu erityisiä ultrastruktuurisia ja histologisia muutoksia, joihin kuuluvat mitokondrioiden poikkeavuudet ja repaleiset, punaiset kuidut. Tällaisia muutoksia on todettu myös AZT:llä hoidetun HIV-1 TG -hiiren sydänlihaksessa (Lewis ym. 2000). Empiirinen näyttö tukee AZT:n aiheuttamaa CM:ää. Pienelle määrälle HIV-positiivisia potilaita kehittyi LV:n toimintahäiriö, joka parani NRTI-hoidon lopettamisen jälkeen (Herskowitz ym. 1992). ddI vaikuttaa myrkylliseltä, ja NRTI-lääkkeiden aiheuttamasta mitokondriotoksisuudesta on tulossa ongelma (Blanche ym. 2006; Domanski ym. 1995; Foster ja Lyall 2008; Lipshultz ym. 2002; Olivero ym. 1997; Saitoh ym. 2007). NRTI:n mitokondriotoksisuuden merkitystä vastasyntyneen ja kehittyvän sydämen ja muiden kudosten kannalta on käsitelty vuosien mittaan sekä kliinisesti että tieteellisesti, mutta tiedot ovat ristiriitaisia. Kaiken kaikkiaan NRTI-lääkkeiden haittavaikutuksia sikiön sydämen kehitykseen on dokumentoitu kokeellisesti (Bialkowska ym. 2000; Chan ym. 2006; Divi ym. 2007; Gerschenson ym. 2004; Poirier ym. 2003, 2004; Shiramizu ym. 2003).
Kuten edellä mainittiin, HIV/AIDS-potilaiden CM:n patogeneesi on puutteellisesti ymmärretty; useilla tekijöillä saattaa kuitenkin olla merkitystä tässä prosessissa (Lewis ym. 2000). Näihin tekijöihin kuuluvat HIV-1 ja sitä vastaavat immunologiset tapahtumat, antiretroviraaliset terapeuttiset lääkkeet sekä elämäntyylistä, samanaikaisesta infektiosta tai muista prosesseista johtuva liitännäissairaus. AZT:n (tai minkä tahansa muun NRTI:n) tarkkaa roolia CM:n patogeneesissä HIV:n/aidsin yhteydessä ei vielä tunneta. Kliinistä NRTI:n mitokondriotoksisuutta ja CM:ää on kuitenkin dokumentoitu samankaltaisesta pyrimidiini-NRTI:stä, FIAU:sta (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), ja erään puriinin (FDDA; 2′-fluori-2′,3′-dideoksiadenosiini) oli tarkoitus olla pelastava NRTI (Comereski ym. 1993; Ruxrungtham ym. 1996), mutta kliiniset tutkimukset lopetettiin mitokondrioiden haittavaikutusten vuoksi. Kliinisissä kokeissa käytettynä tulokset olivat katastrofaalisia: maksan, munuaisten ja sydämen vajaatoiminta sekä kuolema. Todettiin, että FIAU-TP:n Ki oli kilpailukykyinen puhdistetun DNA pol-γ:n kanssa (Lewis ym. 1996) ja että FIAU:n antaminen Marmota monaxille (itämainen metsäkauris) vähensi mtDNA:ta ja aiheutti elinten toimintahäiriöitä ja intrasytoplasmisia lipidipisaroiden kertymiä (Lewis ym. 1997; Tennant ym. 1998).
Kliiniset todisteet tukevat AZT:stä saatavaa CM:ää. Pienelle määrälle HIV-positiivisia potilaita on NRTI-lääkityksen yhteydessä kehittynyt sydämen toimintahäiriöitä, jotka paranivat NRTI-lääkityksen lopettamisen jälkeen (Herskowitz ym. 1992). NRTI-hoitoa saaneen HIV/AIDS-potilaan homotsygoottinen R964C-mutaatio liittyi suoraan maitohappoasidoosiin ja vähentyneeseen DNA pol-γ-aktiivisuuteen (Lewis ym. 2007; Yamanaka ym. 2007). AZT:n mitokondriotoksisuuden merkitys NRTI-lääkkeillä hoidettujen lasten CM:ssä kerää huomiota kokeellisesti ja kliinisesti (Domanski ym. 1995; Foster ja Lyall 2007; Lipshultz ym. 2002; Olivero ym. 1997), jossa ddI vaikuttaa myrkylliseltä (Saitoh ym. 2007) ja NRTI-lääkkeiden aiheuttama mitokondriotoksisuus on muodostumassa ongelmaksi (Blanche ym. 2006; Lopriore ym. 2007). Terapeuttiselta kannalta vaikuttaa järkevältä keskeyttää AZT-hoito yhdeksi kuukaudeksi niiltä potilailta, joille kehittyy sydämen toimintahäiriö lääkkeen käytön aikana.
Kuten edellä viitattiin, uudemmat NRTI-lääkkeet saattavat nyt liittyä potentiaalisesti kardiotoksisten lääkkeiden luetteloon. Abakaviiri (ABC; (1S,cis)-4–2-syklopenteni-1-metanolisulfaatti) on yhdistetty sydäninfarktiin ja CHF:hen (D: A: D. Study Group ym. 2008; Murphy ja Costagliola 2008). ABC-hoidon, sydäninfarktin ja CHF:n välinen yhteys esitettiin Ziagen®-valmisteen uudessa lääkehakemuksessa (NDA 20-977 ja 20-978) jo (Ziagen 2000), ja yhteyttä korostettiin WHO:n raportissa lääkkeiden haittavaikutuksista (Sanz 2005). Jos useammat kliiniset tiedot viittaavat ABC:n kardiotoksisuuteen, mekanismi ja luonnollinen taudinkuva ovat vielä selvittämättä.