Keskustelu
SMA tyyppi I on yleinen, kuolemaan johtava, autosomaalinen resessiivinen lapsuusiän sairaus, jonka arvioidun esiintyvyyden on arvioitu olevan 1/10 000 syntynyttä lasta, ja kantajataajuus on 1/50 yksilöä11). SMA:n ymmärtämisessä on viimeisten 10 vuoden aikana edistytty merkittävästi, kun SMN-geeni on tunnistettu, eläinmalleja on kehitetty ja SMN-proteiinin toimintaa on ymmärretty paremmin12). Lisäksi intensiivisen tukihoidon, kuten mekaanisen ventilaation ja keinosyötön, ansiosta SMA-tyypin I potilaiden eloonjäämisikä on lisääntynyt merkittävästi viime vuosina12). Siksi SMA-tyypin I potilaiden luonnollisen historian ymmärtäminen ja eloonjäämistodennäköisyyksien arvioiminen on tärkeää paitsi siksi, että vanhemmille voidaan antaa tietoa ennusteista, myös siksi, että voidaan vertailla sellaisten tulevien tutkimusten tuloksia, joissa arvioidaan, missä määrin uudet hoitomuodot edistävät eloonjäämisen paranemista.
1990-luvun alkupuolelle asti raportoitujen tutkimusten mukaan SMA-tyypin I-potilaiden keski-ikä kuoleman ajankohtana vaihteli välillä 8,8-10 kuukautta, mutta joidenkin potilaiden raportoitiin eläneen jopa 10 vuoden ikäisiksi13-15). SMA-tyypin I potilailla on 1990-luvun alusta lähtien käytetty laajemmin noninvasiivista keuhkotukea ja gastrostomiaputkesta tapahtuvaa ruokintaa12). Vuonna 1995 raportoidussa saksalaisessa tutkimuksessa selviytymistodennäköisyys 2 vuoden iässä oli 32 %, 4 vuoden iässä 18 % ja 10 vuoden iässä 8 %16). Tarkasteltaessa 2000-luvun jälkeen raportoitujen tutkimusten tuloksia keskimääräisen kuolin-iän osoitettiin kuitenkin nousseen 10,4 kuukaudesta 4 vuoteen17, 18), ja joidenkin potilaiden on raportoitu eläneen jopa 24-vuotiaiksi9). Vuonna 2004 raportoidussa hongkongilaisessa tutkimuksessa eloonjäämistodennäköisyys 2 vuoden iässä oli 40 %, 4 vuoden iässä 30 % ja 10 vuoden iässä 30 %5). Lisäksi 143:lla SMA-tyypin I potilaalla tehdyssä tutkimuksessa, joka raportoitiin vuonna 2007, eloonjäämisajan raportoitiin olevan suurempi vuonna 1995 ja sen jälkeen syntyneillä potilailla verrattuna ennen vuotta 1995 syntyneisiin potilaisiin12). Tutkimuksessamme selviytymistodennäköisyys 24 kuukauden iässä oli 76,0 %, mikä on paljon korkeampi kuin edellä kuvatuissa aiemmissa raporteissa – eli 32 %16) ja 40 %5). Kaplan-Meierin menetelmällä laskettu keskimääräinen elossaoloaika oli 22,8±2,0 kuukautta, mutta näiden tietojen yleistäminen voi olla hieman vaikeaa, koska tilastollinen rajoitus johtui liian harvoista havaituista kuolemantapauksista sensurointihetkellä; eli vain neljä potilasta koki tapahtuman (kuoleman).
Yleisesti ottaen eloonjäämismahdollisuuksien paranemisen uskotaan johtuvan lähinnä SMA-potilaiden tukihoidon muutoksista5, 12, 19). Vuonna 2007 raportoidun tutkimuksen tuloksessa osoitettiin, että yli 16 tunnin päivittäinen hengitystukihoito, mekaanisten insufflaatioexsuflaatiolaitteiden käyttö ja ravinnon antaminen gastrostomian kautta vaikuttivat itsenäisesti eloonjäämiseen12). Vuonna 2008 tehdyssä tutkimuksessa, joka koski 34:ää tyypin I SMA:ta sairastavaa alankomaalaista potilasta, kuoleman mediaani-ikä oli kuitenkin 176 päivää, eikä eloonjäämisen osalta havaittu selvää parannusta, minkä katsottiin heijastavan erilaista suhtautumista tyypin I SMA:ta sairastavien potilaiden lääkehoitoihin1). Tutkimuksessamme syntymäpaino oli ainoa tekijä, joka osoitti tilastollisesti merkitsevää eroa niiden potilaiden välillä, jotka kuolivat ennen 24 kuukauden ikää, ja niiden potilaiden välillä, jotka selvisivät 24 kuukautta tai pidempään. Tämän tutkimuksen rajallisuuden vuoksi emme ehkä pysty toteamaan, että alhaisempi syntymäpaino liittyy huonoon ennusteeseen, kuten aikaisempaan kuolemaan. Erityistä huomiota voidaan kuitenkin kiinnittää siihen, että ED-ryhmän kolmesta lapsesta kaksi oli pienikokoisia raskausikään nähden, kun taas LS-ryhmässä yksikään ei ollut. Hengitystuen ja keinoruokinnan toteuttaminen ei eronnut merkittävästi näiden kahden ryhmän välillä. Tämä saattaa johtua siitä, että analyysissä oli vain pieni määrä potilaita. Lisäksi tutkimuksessamme on metodologisia rajoituksia, koska emme voineet verrata potilasryhmää kontrolliryhmään, joka kieltäytyi hoidosta tai jota hoidettiin ennen ennakoivan hoidon kehittämistä. Toinen huomioon otettava seikka on se, oliko tukihoidon toteuttaminen ennaltaehkäisevä toimenpide vai pelastustoimenpide. Koska tutkimuksemme on retrospektiivinen analyysi, on mahdotonta tehdä eroa näiden kahden välillä.
Tyypin I SMA-potilailla tunnettu ennustetekijä on SMN2-kopioiden määrä, ja on osoitettu, että mitä enemmän SMN2-kopioita on, sitä lievempi tauti on20-22). Lisäksi on raportoitu, että SMA:n taudin vaikeusastetta voitaisiin ennustaa SMN2-kopioiden määrän ja NAIP:n deleetion yhdistelmällä23). SMN1:llä ja SMN2:lla on 99 prosentin homologia, ja niiden välinen ero on vain 5 nukleotidia24). SMN1 tuottaa täyspitkiä SMN-transkriptejä ja stabiileja SMN-proteiineja, kun taas SMN2 tuottaa transkriptiä, josta puuttuu eksoni 7, ja typistettyjä epävakaita SMN-proteiineja25, 26). Kuitenkin noin 10 prosenttia SMN2-kopioista tuottaa täyspitkiä transkriptejä, ja näin ollen SMN2-kopioiden määrän lisääminen on hyödyllistä SMA-potilaille ja vaikuttaa siten SMA:n vaikeusasteeseen22, 27). Tutkimuksessamme ei tutkittu potilaiden SMN2-kopioiden määrää, joten SMN2-kopioiden määrän yhteyttä eloonjäämiseen ei voitu arvioida. Lisäksi tutkimuksessamme kolmella potilaalla ei ilmennyt geneettisissä testeissä SMN1:n homotsygoottista deletoitumista, mutta se todettiin lihasbiopsiassa. Perustuen 525 tyypilliselle SMA-potilaalle tehdyn aiemman laajan tutkimuksen tulokseen, jonka mukaan SMN1:n homotsygoottinen puuttuminen todettiin 92 %:lla, pistemutaatioita 3,4 %:lla ja ei mutaatiota 4,6 %:lla1), on mahdollista, että potilailla oli pistemutaatio, vaikka se olikin harvinainen, tai että heille kehittyi sairaus jossakin muussa geenissä, joka ei liity kromosomiin 5q13. Pistemutaatiotapauksissa vähintään yksi SMN1 on poistettu yhdestä kromosomista, joten pistemutaation havaitsemiseksi voi olla apua kvantitatiivisesta testistä, jolla voidaan määrittää SMN1-kopioiden lukumäärä1, 22). Tutkimuksessamme kahdella potilaalla 14:stä havaittiin NAIP-deleetio, mutta emme voi kuitenkaan varmistua siitä, onko sillä tiettyä yhteyttä taudin vaikeusasteeseen, ja tämä tulos johtui ehkä potilaiden rajallisesta määrästä.
Tähän mennessä ei ole tiedossa parantavaa hoitoa SMA:lle. Se on sairaus, johon voidaan antaa vain palliatiivisia hoitoja. Tutkimuksemme rajoituksina on se, että retrospektiivisiin analyyseihin osallistui vain pieni määrä potilaita ja että tarkasteltiin vain kuoleman ja eloonjäämisen todennäköisyyksiä ilman yksityiskohtaista analyysia potilaiden elämänlaadusta, kuten jatkuvasta ventilaatiosta ja lihasvoimasta. Tällaiset eloonjäämistä koskevat tutkimukset ovat kuitenkin hyödyllisiä, jotta saadaan perustietoa uusien hoitojen arviointia varten tulevaisuudessa.