Glucosurie rénale

On note deux moyens de transport du glucose : le transport facilitatif et le transport actif secondaire. Le transport facilitatif se produit dans essentiellement tous les types de cellules et est entraîné par le gradient de concentration à travers les membranes cellulaires. Cette forme de transport du glucose est principalement médiée par les membres de la famille des transporteurs GLUT. Le transport actif secondaire se produit dans l’intestin et les tubules rénaux (principalement le tubule proximal) et est assuré par les membres de la famille des transporteurs SGLT. Les GLUT sont codés par les gènes SLC2, et les SGLT sont codés par les gènes SLC5.

La réabsorption du glucose se produit principalement sur la membrane de la bordure en brosse du segment convoluté du tubule proximal. Le glucose pénètre du côté luminal des cellules tubulaires proximales par un processus de transport actif médié par un transporteur qui nécessite de l’énergie fournie par le gradient de sodium entre les compartiments intra et extracellulaires généré par l’ATPase sodium-potassium. Le glucose entre dans la cellule en même temps que le sodium, et le sodium sort de la cellule du côté basolatéral de la cellule, ce qui constitue un transport indépendant du sodium et un transport de facilitation ne nécessitant pas d’énergie.

Il existe deux familles différentes de transporteurs de glucose exprimées dans le tubule proximal :

(i) Les transporteurs apicaux sont le SGLT-1 (type 1) et le SGLT-2. Ces transporteurs nécessitent de l’énergie et sont dépendants du sodium.

(ii) Les transporteurs de glucose exprimés dans le domaine basolatéral sont GULT-1 et GLUT-2 qui ne nécessitent ni énergie, ni sodium, ni aucun autre ion.

Dans le tubule proximal initial (appelé S1), seuls SGLT-2 et GLUT-2 sont exprimés, tandis que SGLT-1 et GLUT-1 sont exprimés dans la partie médullaire distale du tubule proximal (appelée S3). L’affinité du SGLT-2 est inférieure à celle du SGLT-1. Le SGLT2 est un transporteur de glucose de faible affinité et de grande capacité. Il ne transporte qu’une seule molécule de glucose alors que le SGLT1 est un transporteur de glucose à haute affinité et à faible capacité et transporte deux molécules de glucose. Ces transporteurs fixent d’abord le sodium, avant de fixer le glucose, et le gradient électrochimique de sodium généré par la Na+/K+-ATPase est la force motrice de l’activité du symporteur. Dans des conditions normales, l’expression de ces transporteurs ne varie pas et la capacité des reins à réabsorber le glucose est donc constante. De plus, aucune hormone n’a d’impact sur ces transporteurs.

Les SGLT1 et SGLT2 sont des membres de la famille de gènes SLC5A (également connue sous le nom de famille de gènes symporteurs du substrat sodique ). Douze d’entre eux ont été identifiés dans le génome humain, qui compte plus de 230 membres ; plusieurs d’entre eux (dont SGLT1 et SGLT2) sont associés au transport du glucose par le sodium. Les membres de la famille SGLT sont des protéines multifonctionnelles liées à la membrane. Outre le glucose, elles sont également impliquées dans le transport couplé au sodium d’autres sucres, de monocarboxylates, d’acides aminés, de vitamines, d’ions et d’osmolytes. Ils présentent également une activité uniporteur de sodium, des canaux pour l’urée et l’eau, la détection du glucose et la suppression des tumeurs.

En plus de provoquer une glycosurie, un défaut de réabsorption du glucose affecte également l’absorption de l’eau et des ions. Une diminution de la réabsorption du glucose est associée à une perte d’environ 70% de l’eau filtrée au niveau du glomérule. Comme la réabsorption du calcium dans le tubule proximal suit la réabsorption de l’eau, la glycosurie est généralement associée à une augmentation de l’excrétion du calcium.

Le SGLT2 est le principal contributeur à la réabsorption rénale du glucose. Le SGLT2 est un cotransporteur sodium/glucose de faible affinité, responsable de l’essentiel de la réabsorption tubulaire du glucose filtré. Il est responsable de 80 à 90 % de la réabsorption rénale du glucose. Le gène SGLT2 code pour une protéine cotransporteuse de sodium/glucose qui contient 672 résidus d’acides aminés. Il est presque exclusivement exprimé dans la bordure luminale en brosse du tubule proximal précoce (appelé S1) du cortex rénal et à un degré beaucoup plus faible dans d’autres organes tels que le foie, le cerveau, la thyroïde, les muscles et le cœur. Il partage une homologie de 59 % avec le SGLT-1 et possède 14 domaines transmembranaires putatifs. Elle est localisée sur le chromosome 6.

SGLT1 est une protéine comprenant 664 résidus d’acides aminés et est une protéine cotransporteuse d’acides aminés élevés qui est fortement exprimée dans l’intestin grêle et, dans une certaine mesure, dans le rein, près du tubule proximal médullaire (appelé S3). Elle a un poids moléculaire d’environ 73 kDa et 13 domaines transmembranaires. Elle est responsable de la réabsorption de la majeure partie du glucose restant. Malgré l’homologie entre les deux, une seule mutation est commune : Arg137His. Le SGLT1 intestinal humain a été localisé sur le chromosome 22.

Plusieurs autres cotransporteurs de cette famille incluent SGLT4, SGLT5, SGLT6 et SMIT1 qui sont exprimés dans plusieurs tissus, dont les reins. SGLT3 est un canal ionique fixé au glucose exprimé dans les neurones cholinergiques et la jonction neuromusculaire et pourrait jouer un rôle dans la motilité intestinale liée au régime alimentaire.

Les transporteurs de glucose facilitateurs ont des isoformes GLUT 1-5. GLUT2 est principalement associé au transport du glucose dans la partie convoluée du tubule proximal. Dans les segments à fort taux de réabsorption (segments S1 et S2), le transporteur est de haute capacité, de faible affinité. A la naissance, une voie à haute affinité et faible capacité est également présente pour compenser l’activité réduite de la voie à haute capacité et faible affinité.

La réabsorption du glucose dépend de l’âge. Chez les enfants prématurés nés à moins de 30 semaines de gestation, la glucosurie est assez fréquente car la charge filtrée de glucose délivrée au rein est souvent trop élevée pour que le néphron immature puisse la traiter. La glucosurie survient normalement lorsque la teneur en glucose du plasma est supérieure à 300 mg/dL, mais une certaine quantité de glucose peut être observée dans l’urine à des niveaux de glucose plasmatique aussi bas que 150 mg/dL, car la capacité de traitement du glucose de chaque néphron varie considérablement. Cette variabilité résulte de la variation de la longueur du tubule proximal et des différences de taille et d’emplacement des glomérules. La majeure partie du glucose est réabsorbée au niveau du segment S1 par le transporteur SGLT2 à haute capacité, tandis que le glucose restant qui entre dans le segment S3 est réabsorbé par le transporteur SGLT1 à haute affinité ; ensemble, ils minimisent la perte de glucose dans l’urine.

Le maximum tubulaire pour le glucose (Tm glucose, mg/min/1,73 m2) corrigé du débit de filtration glomérulaire (DFG) varie en fonction de l’âge. Le Tm glucose/GFR (mg/mL) se présente comme suit :

• Nourrissons – 0,9-2,94 mg/mL

• Enfants – 1,82-2.94 mg/mL

• Adultes – 2,31-2,70 mg/mL

Le Tm glucose pour les enfants exprimé en mg/min/1.73 m2 est le suivant :

• Nourrissons prématurés – 25-190 mg/min/1,73 m2

• Nourrissons prématurés – 36-288 mg/min/1.73 m2

• Enfants – 254-401 mg/min/1,73 m2

À ce jour, seules des mutations de perte de fonction ont été identifiées dans les transporteurs rénaux du glucose. Les patients atteints de FRG peuvent être caractérisés en fonction de la quantité de glucose excrétée dans un recueil d’urine de 24 heures, normalisée par rapport à la surface corporelle : glucosurie rénale légère pour < 10 g/1,73 m2 par jour et glucosurie rénale sévère pour ≥10 g/1,73 m2 par jour.

La glycosurie rénale familiale (FRG) est un trouble tubulaire rénal rare causé par des mutations avec le gène SLCA2 (FRG, McKusick 233100). Ce gène est cartographié sur le chromosome 16p11.2. Le premier rapport sur la mutation de ce gène date de 2000. Le mode d’hérédité qui correspond le mieux au FRG a été suggéré comme étant une co-dominance avec pénétration incomplète. De nombreux individus hétérozygotes présentent une glycosurie légère (< 0,1 g/1,73 m2/24 h), d’autres présentent des degrés variables de glycosurie en l’absence d’hyperglycémie. Les individus homozygotes ou hétérozygotes composés présentent généralement une glycosurie rénale sévère, supérieure à 100 g/1,73 m2/24 h. Certaines mutations conservent une capacité de transport du glucose de 80 %, tandis que d’autres abolissent complètement l’expression de la protéine.

Cependant, tous les individus présentant des mutations similaires ou identiques ne présentent pas le même degré d’augmentation de l’excrétion de glucose, ce qui suggère un rôle de facteurs non génétiques ou d’autres gènes pouvant jouer un rôle dans le transport du glucose. De plus, d’autres SGLT dont on sait qu’ils sont exprimés dans le rein et dont les fonctions n’ont pas encore été clarifiées sont des candidats pour les gènes modifiés dans les FRG. Le rôle d’autres gènes candidats est également soutenu par la découverte d’au moins 3 patients atteints de FRG chez qui le séquençage de l’ensemble de la région codante de SLC5A2 n’a révélé aucune mutation.