La stimulation du nerf vague a-t-elle un rôle à jouer dans le traitement du trouble de stress post-traumatique ?

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) se développe chez les personnes qui ont été exposées à un traumatisme et qui, par conséquent, souffrent de détresse ou de déficience fonctionnelle pendant au moins un mois. Les symptômes comprennent le sentiment de revivre l’événement traumatique, l’évitement des rappels du traumatisme, une anxiété et une excitation accrues, ainsi que des pensées ou des sentiments négatifs. Les récentes catastrophes naturelles, les fusillades de masse, les attaques terroristes et les villes en état de siège ajoutent au fardeau mondial du TSPT qui, selon une étude de 2017, touche 4 à 6 % de la population mondiale , bien que la majorité des traumatismes soient liés à des accidents et à des violences sexuelles ou physiques . Malheureusement, il n’existe pas de remède connu et les traitements actuels ne sont pas efficaces pour tous les patients. Un groupe de travail sur la psychopharmacologie du TSPT a récemment publié sa déclaration de consensus appelant à une action immédiate pour résoudre la crise du traitement du TSPT, en citant trois préoccupations majeures. Premièrement, seuls deux médicaments (la sertraline et la paroxétine) sont approuvés par la FDA américaine pour le traitement du TSPT. Ces médicaments réduisent la gravité des symptômes mais ne permettent pas toujours une rémission complète des symptômes. La deuxième préoccupation est liée à la polypharmacie. Les patients souffrant de SSPT se voient prescrire des médicaments pour traiter chacun de leurs nombreux symptômes uniques et divers, notamment l’anxiété, les troubles du sommeil, les dysfonctionnements sexuels, la dépression et les douleurs chroniques, sans que les recherches empiriques sur les interactions médicamenteuses soient suffisantes. La comorbidité élevée entre le TSPT et la dépendance pose des défis supplémentaires aux pharmacothérapies. La troisième préoccupation majeure est le manque de progrès dans le traitement de l’ESPT ; aucun nouveau médicament n’a été approuvé depuis 2001.

Au delà du soulagement des symptômes, l’approche « standard » axée sur le traumatisme pour traiter la pathologie de l’ESPT est la thérapie basée sur l’exposition, où les patients sont exposés aux rappels du traumatisme jusqu’à ce qu’ils apprennent à associer ces indices à la sécurité. Bien que l’efficacité de cette approche ait été démontrée, tous les patients ne répondent pas pleinement à la thérapie. La thérapie d’exposition repose sur le processus d’extinction de la mémoire de la peur conditionnée, qui est surmontée par une nouvelle mémoire qui se développe grâce à des expositions répétées. Les patients souffrant de troubles anxieux et de TSPT présentent des déficiences dans leur capacité à éteindre les peurs conditionnées, ce qui pourrait contribuer au développement des troubles et interférer avec les progrès de la thérapie. Étant donné que le souvenir du traumatisme n’est pas perdu, mais que les améliorations apportées par la thérapie dépendent plutôt des nouvelles associations apprises qui entrent en concurrence avec les associations traumatiques, l’équilibre entre les deux souvenirs peut se modifier avec le temps, ce qui entraîne une rechute . D’autres défis incluent la difficulté de reconnaître et d’éteindre la peur de tous les stimuli conditionnés, et un taux d’abandon élevé , ce qui n’est pas surprenant étant donné que l’évitement est l’un des symptômes du TSPT.

De nombreux laboratoires de recherche sur les animaux ont fait des efforts pour développer des traitements d’appoint pour accélérer ou améliorer les effets des thérapies basées sur l’exposition. Des travaux pionniers menés par Michael Davis ont montré que l’administration de la d-cyclosérine, un médicament améliorant la cognition, avant d’exposer des rats à des signaux conditionnés non renforcés, améliorait l’extinction , et lui et ses collègues ont ensuite traduit cette découverte lorsqu’ils ont constaté que la d-cyclosérine améliorait également les effets de la thérapie d’exposition chez les patients souffrant de phobies spécifiques . Cependant, les résultats des études évaluant les effets des stimulants cognitifs en tant qu’adjuvants de la thérapie d’exposition sont mitigés dans le cas du TSPT. Une explication possible est que les médicaments administrés avant les séances de thérapie d’exposition risquent de renforcer les associations négatives si l’exposition produit de l’anxiété. Des médicaments anxiolytiques ont été essayés, sur la base de l’évidence que ces médicaments devraient améliorer la tolérance et réduire la réponse anxieuse pendant l’exposition. Cependant, les résultats indiquent que les anxiolytiques ne renforcent pas les effets de la thérapie d’exposition. L’une des explications est que la réponse anxieuse est nécessaire au succès de la thérapie d’exposition car les patients doivent apprendre à ne pas craindre leur propre réponse de peur. Par ailleurs, tout comme le stress peut favoriser le stockage des événements traumatiques, la réponse anxieuse peut favoriser la consolidation de la mémoire d’extinction. En conséquence, les anxiolytiques ont tendance à nuire à la consolidation de la mémoire. Un adjuvant idéal exploiterait les mécanismes qui améliorent la consolidation des souvenirs traumatiques afin de promouvoir des souvenirs d’extinction tout aussi forts, tout en contournant ou en évitant la réponse aversive au stress.

Des preuves émergentes suggèrent que la stimulation du nerf vague (VNS) peut être un adjuvant bénéfique aux thérapies basées sur l’exposition grâce à son amélioration spécifique à la paire de la consolidation de la mémoire et de la plasticité neuronale. L’intérêt pour le nerf vague (le 10e nerf crânien) en tant que neuromodulateur provient de plusieurs décennies de recherche indiquant que le nerf vague sert de pont entre le système nerveux autonome périphérique et le cerveau. Il signale au cerveau les périodes d’activité sympathique intense, favorisant le stockage rapide des souvenirs importants pour la survie. En tant que partie du système nerveux parasympathique, l’activation du nerf vague contrecarre la réponse sympathique au stress.

Le VNS améliore la mémoire chez les rats et les humains, ce qui suggère que l’association du VNS avec une exposition non renforcée à des indices conditionnés peut améliorer la consolidation de la mémoire d’extinction. Conformément à cette hypothèse, nous avons constaté que la SNV améliore l’extinction de la peur conditionnée chez les rats. De nombreuses données indiquent que la SNV favorise la plasticité neuronale, surtout lorsqu’elle est associée à un entraînement, et que cet effet implique la modulation par la SNV du système noradrénergique du locus coeruleus. Nous avons observé des effets de plasticité dans la voie cortex préfrontal infralimbique – amygdale basolatérale associée à l’extinction après avoir associé la SNV à l’exposition à des signaux conditionnés non renforcés, ce qui donne à penser que l’extinction améliorée par la SNV pourrait être robuste, durable et moins susceptible de rechute. Dans une étude récente, nous avons constaté que la SNV améliorait également l’extinction de la peur conditionnée chez un modèle de rat du TSPT. Ces rats expriment bon nombre des biomarqueurs et des phénotypes comportementaux associés au TSPT et, surtout, ils résistent à l’extinction de la peur conditionnée. Nous avons constaté que l’administration de VNS pendant les séances d’extinction annule cette déficience et prévient le retour de la peur. Les rats traités par VNS ont également obtenu de meilleurs résultats aux tests d’anxiété, d’éveil, d’évitement et d’interactions sociales une semaine plus tard, ce qui indique que l’inversion de l’altération de l’extinction s’est traduite par une amélioration des autres symptômes du TSPT. En outre, la SNV chronique non appariée, comme celle utilisée dans le traitement de l’épilepsie et de la dépression, a amélioré les résultats de l’échelle d’anxiété de Hamilton chez certains patients souffrant de troubles anxieux et a réduit le comportement anxieux chez les rats. Dans nos études, les effets du SNV sur l’extinction ne sont pas observés lorsque le SNV est administré 30 minutes à 1 heure après l’entraînement. Par conséquent, la SNV seule ne suffit pas à réduire la réaction de peur. Ces résultats suggèrent que le VNS peut réduire l’anxiété, mais que la plasticité spécifique à la paire et la modulation de la mémoire sont nécessaires pour améliorer l’extinction. Nos résultats récents et non publiés indiquent que les rats sont plus susceptibles d’explorer les bras ouverts d’un labyrinthe élevé immédiatement après avoir reçu la SNV, ce qui suggère que la SNV produit un effet anxiolytique aigu. De plus, les niveaux de corticostérone ont augmenté de façon significative chez les rats traités par le système sham après avoir été testés dans le labyrinthe élevé, mais une telle augmentation n’a pas été observée chez les rats traités par le VNS. Ces travaux doivent être reproduits dans d’autres contextes, mais il s’agit d’une première étape encourageante vers l’identification d’un traitement d’appoint susceptible d’améliorer la tolérance et l’efficacité des thérapies fondées sur l’exposition.

La FDA américaine a approuvé le VNS comme méthode de prévention des crises chez les patients épileptiques résistants au traitement en 1997, et en 2000 pour la dépression résistante au traitement. Le nerf vague innerve le noyau du tractus solitaire, qui se projette vers le locus coeruleus et d’autres zones corticales limbiques et du cerveau antérieur . La SNV augmente les niveaux de monoamines dans le cerveau et le locus coeruleus joue un rôle dans la réduction des crises induite par la SNV. La pratique clinique actuelle de la SNV implique l’implantation chirurgicale d’une électrode qui est reliée au nerf vague cervical gauche par une incision dans le cou. L’électrode est reliée par un fil qui passe sous la peau à un générateur d’impulsions implanté sous-cutané dans la poitrine. Des complications chirurgicales, telles qu’une infection ou des effets sur les cordes vocales, surviennent chez environ 1 % des patients. Des approches moins invasives de la stimulation du nerf vague peuvent être efficaces. Au XIXe siècle, le neurologue James Leonard Corning a mis au point des dispositifs permettant de stimuler le nerf vague par voie transcutanée, tout en comprimant l’artère carotide, et il a observé une diminution de la fréquence et de la durée des crises . Il ne s’agissait pas d’études contrôlées et Corning a abandonné cette approche en raison d’effets secondaires tels que des étourdissements et des syncopes. Cependant, la SNV transcutanée (SNV-T) a récemment retrouvé son statut d’outil clinique. La stimulation électrique non invasive du nerf vague peut être administrée par voie transcutanée via la branche auriculaire afférente du nerf à l’aide d’électrodes fixées à la conque de l’oreille. Avec ce t-VNS, le stimulus électrique, d’une intensité supérieure à la détection sensorielle mais inférieure au seuil de douleur, est appliqué à travers la peau au champ réceptif de la branche auriculaire. Une étude récente portant sur les effets du SNV-T sur l’extinction de la peur conditionnée chez l’homme a donné des résultats mitigés. La recherche clinique sur l’utilisation du SNV-T est limitée, mais il semble être sûr et bien toléré. Les versions transcutanées du VNS pourraient offrir les avantages du VNS sans les risques de la chirurgie ; cependant, le t-VNS n’est pas encore une thérapie établie et la détermination de son efficacité nécessite des recherches supplémentaires.

Le VNS est prometteur en tant qu’adjuvant aux thérapies basées sur l’exposition car il améliore la consolidation de la mémoire et favorise la plasticité synaptique tout en amortissant la réponse de stress sympathique. Bien que le VNS soit utilisé chez l’homme depuis plus de deux décennies, la pratique consistant à le coupler à une thérapie par l’exposition n’a pas été testée chez les patients et de nombreuses questions restent sans réponse. Quatre-vingt pour cent des fibres cervicales du nerf vague gauche sont des fibres sensorielles afférentes et des études précliniques sont actuellement en cours pour examiner les contributions relatives des effets du SNV sur le SNP et sur le SNC. Les différences individuelles au niveau du nerf et de l’état d’éveil peuvent entraîner une variabilité des effets chez les patients humains. L’identification d’un biomarqueur fiable des effets du VNS serait utile pour personnaliser les paramètres du traitement d’une personne à l’autre et pourrait servir à évaluer l’efficacité potentielle de méthodes moins invasives de stimulation du nerf vague, comme le t-VNS. Enfin, il reste à déterminer si la SNV a un effet anxiolytique aigu. Selon notre modèle, la stimulation du nerf vague permet de contourner la réponse sympathique à la menace, tout en favorisant la plasticité et la consolidation rapide des souvenirs durables. Le rôle du nerf vague dans le système nerveux parasympathique est de ralentir la réponse sympathique au stress. Certaines données indiquent que la SNV chronique réduit l’anxiété chez les humains et les rats. Si la SNV peut réduire immédiatement l’anxiété, cela peut, ou non, être bénéfique pour les thérapies fondées sur l’exposition. Elle peut empêcher l’extinction de la peur de la réponse de peur. À l’inverse, il peut accélérer les progrès et améliorer l’observance en rompant l’association entre l’exposition aux indices du traumatisme et la réponse de peur conditionnée pendant la thérapie. Des études sont actuellement en cours pour déterminer si différents paramètres de stimulation peuvent être utilisés pour dissocier les effets de mémoire du VNS des effets anxiolytiques.

Pendant les périodes critiques du développement, le cerveau est plus plastique que plus tard dans la vie. Cependant, lorsqu’il est soumis à une pression, le cerveau adulte peut s’adapter. Les souvenirs rapidement stockés et durables d’événements émotionnellement excitants sont un exemple de plasticité neuronale robuste qui peut être accomplie dans le cerveau adulte. En 1890, William James écrivait : « Une expérience peut être émotionnellement si excitante qu’elle laisse presque une cicatrice sur les tissus cérébraux ». La plasticité neuronale qui sous-tend les souvenirs traumatiques peut être adaptative, en réduisant la probabilité qu’un comportement dangereux se répète. Parfois, les souvenirs traumatiques ont des conséquences inadaptées, entraînant des troubles liés à l’anxiété ou au stress. Notre objectif est d’exploiter le potentiel du nerf vague pour stimuler la plasticité neuronale pendant la thérapie d’exposition, tout en interrompant la réaction sympathique de lutte ou de fuite. En cas de succès, nous tirerons parti des mécanismes qui existent dans le but de laisser une impression durable sur le cerveau afin de guérir les cicatrices cérébrales laissées par les traumatismes.