Lopressor injectable

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Lopressor est un bloqueur des récepteurs adrénergiques bêta1-sélectifs (cardiosélectifs). Cet effet préférentiel n’est cependant pas absolu et, à des concentrations plasmatiques plus élevées, Lopressor inhibe également les bêta2-adrénorécepteurs, principalement situés dans la musculature bronchique et vasculaire.

Les études de pharmacologie clinique ont démontré l’activité bêta-bloquante du métoprolol, comme le montrent (1) la réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque au repos et à l’effort, (2) la réduction de la pression artérielle systolique à l’effort, (3) l’inhibition de la tachycardie induite par l’isoprotérénol et (4) la réduction de la tachycardie orthostatique réflexe.

Hypertension

Le mécanisme des effets antihypertenseurs des agents bêta-bloquants n’a pas été complètement élucidé. Cependant, plusieurs mécanismes possibles ont été proposés : (1) antagonisme compétitif des catécholamines au niveau des neurones adrénergiques périphériques (notamment cardiaques), entraînant une diminution du débit cardiaque ; (2) effet central entraînant une réduction du débit sympathique vers la périphérie ; et (3) suppression de l’activité rénine.

Angine de poitrine

En bloquant les augmentations induites par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la vélocité et de l’étendue de la contraction myocardique, et de la pression artérielle, Lopressor réduit les besoins en oxygène du cœur à tout niveau d’effort donné, ce qui le rend utile dans le traitement à long terme de l’angine de poitrine.

Infarctus du myocarde

Le mécanisme d’action précis de Lopressor chez les patients présentant un infarctus du myocarde suspecté ou avéré n’est pas connu.

Pharmacodynamique

La sélectivité bêta1 relative est démontrée par les éléments suivants : (1) Chez les sujets sains, Lopressor est incapable d’inverser les effets vasodilatateurs à médiation bêta2 de l’épinéphrine. Ceci contraste avec l’effet des bêta-bloquants non sélectifs (bêta1 plus bêta2), qui inversent complètement les effets vasodilatateurs de l’épinéphrine. (2) Chez les patients asthmatiques, Lopressor réduit significativement moins le VEMS et la CVF qu’un bêta-bloquant non sélectif, le propranolol, à des doses équivalentes de blocage des récepteurs bêta1.

Lopressor n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque, et l’activité stabilisatrice de la membrane n’est détectable qu’à des doses bien supérieures à celles requises pour le bêta-blocage. Les expériences animales et humaines indiquent que Lopressor ralentit la fréquence sinusale et diminue la conduction du nœud AV.

Lorsque le médicament était perfusé sur une période de 10 minutes, chez des volontaires normaux, le blocage bêta maximal était atteint à environ 20 minutes. Un effet bêta-bloquant maximal équivalent est obtenu avec des doses orales et intraveineuses dans un rapport d’environ 2,5:1. Il existe une relation linéaire entre le log des concentrations plasmatiques et la réduction de la fréquence cardiaque à l’effort.

Dans plusieurs études menées chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu, l’administration intraveineuse puis orale de Lopressor a entraîné une réduction de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et du débit cardiaque. Le volume systolique, la pression artérielle diastolique et la pression endo diastolique de l’artère pulmonaire sont restés inchangés.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité orale estimée du métoprolol à libération immédiate est d’environ 50% en raison du métabolisme pré-systémique qui est saturable conduisant à une augmentation non proportionnelle de l’exposition avec l’augmentation de la dose.

Distribution

Le métoprolol est largement distribué avec un volume de distribution rapporté de 3,2 à 5,6 L/kg. Environ 10% du métoprolol dans le plasma est lié à l’albumine sérique. Le métoprolol est connu pour traverser le placenta et se retrouve dans le lait maternel. Le métoprolol est également connu pour traverser la barrière hémato-encéphalique après administration orale et des concentrations dans le LCR proches de celles observées dans le plasma ont été rapportées. Le métoprolol n’est pas un substrat significatif de la glycoprotéine P.

Métabolisme

Le lopressor est principalement métabolisé par le CYP2D6. Le métoprolol est un mélange racémique d’énantiomères R- et S-, et lorsqu’il est administré par voie orale, il présente un métabolisme stéréosélectif qui dépend du phénotype d’oxydation. Le CYP2D6 est absent (métaboliseurs pauvres) chez environ 8 % des Caucasiens et environ 2 % de la plupart des autres populations. Les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 présentent des concentrations plasmatiques de Lopressor plusieurs fois supérieures à celles des métaboliseurs extensifs ayant une activité normale du CYP2D6, diminuant ainsi la cardiosélectivité de Lopressor.

Elimination

L’élimination de Lopressor se fait principalement par biotransformation dans le foie. La demi-vie d’élimination moyenne du métoprolol est de 3 à 4 heures ; chez les mauvais métaboliseurs du CYP2D6, la demi-vie peut être de 7 à 9 heures. Environ 95 % de la dose peut être récupérée dans les urines. Chez la plupart des sujets (métaboliseurs extensifs), moins de 10 % d’une dose intraveineuse sont excrétés dans l’urine sous forme de médicament inchangé. Chez les mauvais métaboliseurs, jusqu’à 30 % ou 40 % des doses orales ou intraveineuses, respectivement, peuvent être excrétées sous forme inchangée ; le reste est excrété par les reins sous forme de métabolites qui semblent n’avoir aucune activité bêta-bloquante. La clairance rénale des stéréo-isomères ne présente pas de stéréosélectivité dans l’excrétion rénale.

Populations particulières

Patients gériatriques

La population gériatrique peut présenter des concentrations plasmatiques de métoprolol légèrement plus élevées, résultat combiné d’une diminution du métabolisme du médicament dans la population âgée et d’une diminution du flux sanguin hépatique. Cependant, cette augmentation n’est pas cliniquement significative ni thérapeutiquement pertinente.

Influence rénale

La disponibilité systémique et la demi-vie de Lopressor chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ne diffèrent pas de manière cliniquement significative de celles des sujets normaux. Par conséquent, aucune réduction de la posologie n’est généralement nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique.

Insuffisance hépatique

Le médicament étant principalement éliminé par métabolisme hépatique, une insuffisance hépatique peut avoir un impact sur la pharmacocinétique du métoprolol. La demi-vie d’élimination du métoprolol est considérablement prolongée, selon la sévérité (jusqu’à 7,2 h).

Etudes cliniques

Hypertension

Dans des études cliniques contrôlées, Lopressor s’est révélé être un agent antihypertenseur efficace lorsqu’il est utilisé seul ou en traitement concomitant avec des diurétiques de type thiazidique, à des doses orales de 100450 mg par jour. Dans des études cliniques comparatives contrôlées, Lopressor s’est révélé être un agent antihypertenseur aussi efficace que le propranolol, la méthyldopa et les diurétiques de type thiazidique, pour être aussi efficace en position couchée et en position debout.

Angine pectorale

Dans des essais cliniques contrôlés, Lopressor, administré par voie orale deux ou quatre fois par jour, s’est révélé être un agent antiangineux efficace, réduisant le nombre de crises d’angine et augmentant la tolérance à l’effort. La posologie orale utilisée dans ces études était comprise entre 100 et 400 mg par jour. Un essai clinique comparatif contrôlé a montré que Lopressor ne se distinguait pas du propranolol dans le traitement de l’angine de poitrine.

Infarctus du myocarde

Dans une étude clinique de grande envergure (1 395 patients randomisés), en double aveugle, contrôlée par placebo, il a été montré que Lopressor réduisait la mortalité à 3 mois de 36 % chez les patients présentant un infarctus du myocarde suspecté ou certain.

Les patients ont été randomisés et traités dès que possible après leur arrivée à l’hôpital, une fois leur état clinique stabilisé et leur état hémodynamique soigneusement évalué. Les sujets étaient inéligibles s’ils présentaient une hypotension, une bradycardie, des signes périphériques de choc et/ou des râles basaux plus que minimes comme signes d’insuffisance cardiaque congestive. Le traitement initial consistait en une administration intraveineuse suivie d’une administration orale de Lopressor ou de placebo, administrée dans une unité de soins coronariens ou une unité comparable. Le traitement d’entretien oral par Lopressor ou placebo a ensuite été poursuivi pendant 3 mois. Après cette période en double aveugle, tous les patients ont reçu du Lopressor et ont été suivis jusqu’à 1 an.

Le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’initiation du traitement était de 8 heures dans les deux groupes de traitement par Lopressor et par placebo. Parmi les patients traités par Lopressor, il y avait des réductions comparables de la mortalité à 3 mois pour ceux traités précocement (<8 heures) et ceux chez qui le traitement a été débuté plus tard. Des réductions significatives de l’incidence de la fibrillation ventriculaire et des douleurs thoraciques après le traitement intraveineux initial ont également été observées avec Lopressor et étaient indépendantes de l’intervalle entre l’apparition des symptômes et l’initiation du traitement.

Dans cette étude, les patients traités par métoprolol ont reçu le médicament à la fois très tôt (par voie intraveineuse) et pendant une période ultérieure de 3 mois, tandis que les patients sous placebo n’ont reçu aucun traitement bêtabloquant pendant cette période. L’étude a donc pu montrer un bénéfice du régime global de métoprolol mais ne peut pas séparer le bénéfice du traitement intraveineux très précoce du bénéfice du traitement ultérieur par bêta-bloquant. Néanmoins, étant donné que le régime global a montré un effet bénéfique clair sur la survie sans preuve d’un effet négatif précoce sur la survie, un régime posologique acceptable est le régime précis utilisé dans l’essai. Cependant, comme le bénéfice spécifique d’un traitement très précoce reste à définir, il est également raisonnable d’administrer le médicament par voie orale aux patients à un moment ultérieur, comme cela est recommandé pour certains autres bêtabloquants.