Margaret Hamilton a rejoint le MIT pour travailler sur des projets logiciels (notamment un logiciel météorologique pour Edward Lorenz, père de la théorie du chaos, et le logiciel du système SAGE qui recherchait les avions ennemis) avant d’atterrir sur le contrat MIT/NASA en tant que programmeur principal de l’ordinateur de guidage d’Apollo. Elle a travaillé sur toutes les missions Apollo habitées ainsi que sur de nombreuses missions non habitées. Pour les missions habitées, Hamilton a dirigé l’équipe qui a développé le logiciel de vol embarqué pour les modules de commande et lunaire. Elle était directrice de la division du génie logiciel au laboratoire d’instrumentation du MIT.
Le code développé par Hamilton était le logiciel que les deux ordinateurs des vaisseaux spatiaux Apollo allaient utiliser et serait la base de ce qui est aujourd’hui une industrie d’ingénieurs logiciels qui doivent leur carrière à Hamilton et à son équipe. Le logiciel de vol embarqué a été conçu pour être asynchrone. Chaque tâche du logiciel se voyait attribuer une priorité unique par les membres de l’équipe. Mme Hamilton a développé un logiciel permettant de détecter les erreurs du système et de les corriger en temps réel. Cela comprenait ses routines de priorité-affichage-interface de l’homme dans la boucle qui donnaient au logiciel la capacité de communiquer de manière asynchrone en temps réel avec les astronautes─le logiciel et les astronautes fonctionnant en parallèle─dans un environnement de système de systèmes distribués. Dans ce contexte, les affichages prioritaires avertissent les astronautes en cas d’urgence en interrompant les affichages normaux de mission des astronautes et en les remplaçant par des affichages d’alarme prioritaires, leur proposant des options liées à l’urgence parmi lesquelles ils peuvent choisir. C’est ce qui s’est passé sur Apollo 11, juste avant l’alunissage, lorsque l’ordinateur a été surchargé parce que le commutateur du radar de rendez-vous avait été laissé sur la mauvaise position. Les affichages d’alarme prioritaires ont rappelé aux astronautes de remettre le commutateur radar à sa place. Lorsque les affichages prioritaires leur ont donné le choix : « atterrir » ou « ne pas atterrir », en raison de leur croyance (et de celle du contrôle de mission) en l’intégrité du logiciel de vol embarqué, ils ont choisi d’atterrir.
Hamilton amenait souvent sa fille, Lauren, au travail pendant les heures de repos. Une fois, alors que certains membres de l’équipe exécutaient des scénarios de mission sur l’ordinateur de simulation hybride, Lauren est partie en exploration et a commencé à sélectionner les touches DSKY d’une manière « hors-norme ». Elle a lancé un scénario de mission et a fait échouer la mission en sélectionnant P01 (pré-lancement) à mi-parcours. Hamilton s’est demandé « ce qui se passerait si P01 était sélectionné par inadvertance par un véritable astronaute à mi-parcours d’une mission réelle ». Ce serait un problème majeur, car cela effacerait les données de navigation. N’étant pas autorisé à ajouter du code pour empêcher l’astronaute de commettre cette erreur, Hamilton a ajouté une note de programme au logiciel, « ne pas sélectionner P01 pendant le vol ». Lors de la mission suivante, Apollo 8, l’astronaute a fait la même erreur ; Hamilton et son équipe ont pu aider les astronautes à recharger les données de navigation pour remplacer les données détruites. Elle avait maintenant l’autorisation d’ajouter un logiciel pour empêcher ce problème de se produire lors des futures missions Apollo.
« Hamilton est la personne qui a eu l’idée de nommer la discipline, le génie logiciel, afin de lui donner une légitimité ». Elle a dirigé une étude empirique d’Apollo et des efforts ultérieurs, qui a débouché sur sa théorie systémique du contrôle. De ses axiomes, elle a tiré le langage universel des systèmes ainsi que son paradigme d’automatisation et de prévention. Mme Hamilton est PDG de Hamilton Technologies Inc. Elle a reçu le prix NASA Exceptional Space Act Award (2003) et la médaille présidentielle de la liberté du président Barack Obama (2016). Elle a reçu son propre Lego dans le jeu Lego Women of NASA.