L’Université de Harvard et Deerfield Management ont annoncé aujourd’hui la sélection d’un premier projet pour un financement dans le cadre de l’alliance Lab1636 R&D qui vise à faire progresser les innovations prometteuses des laboratoires de l’Université vers le développement clinique de nouvelles thérapeutiques. Le projet est issu du laboratoire de David Ginty, professeur de neurobiologie Edward R. et Anne G. Lefler à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School (HMS) et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice, ancienne chercheuse postdoctorale du laboratoire Ginty, est aujourd’hui professeur adjoint de génétique à la HMS et au Massachusetts General Hospital. Dans une session de questions-réponses, Ginty et Orefice discutent de leurs récents progrès vers l’identification de traitements possibles pour l’hypersensibilité au toucher qui se produit souvent chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA), et de leur espoir d’innovation future dans le domaine des neurosciences.
Q&A
David Ginty et Lauren Orefice
OTD : Comment les gens ressentent-ils l’hypersensibilité au toucher ?
GINTY : Eh bien, à vrai dire, nous ne savons pas vraiment comment ils le vivent. Nous savons que dans certains troubles, dont l’autisme, le toucher léger peut être très aversif. En fait, il existe plusieurs exemples de troubles où l’on observe une hyperréactivité tactile ; une personne réagit anormalement à ce que vous et moi considérons comme des stimuli tactiles inoffensifs. Pour un grand nombre de personnes atteintes d’autisme, un toucher léger peut être aversif, et un toucher normal, qui favorise le développement, peut également être aversif. Nous faisons référence à ce phénomène avec des termes tels que « évitement tactile » et « défensivité tactile ».
OREFICE : Les personnes atteintes de TSA décrivent souvent que certains types de vêtements peuvent démanger ou être difficiles à porter. Les coupes de cheveux peuvent même être vraiment difficiles à gérer pour les gens, et il y a certains barbiers ou coiffeurs qu’ils vont voir. Des choses comme le mauvais temps, les fortes pluies, peuvent être vraiment accablantes ou effrayantes pour certaines personnes. Pour la plupart d’entre nous, nous ne sommes pas conscients du fait que nous sommes assis sur une chaise, que nous portons un pull, que l’air conditionné est en marche, et ainsi de suite. Mais pour certaines personnes autistes, certains de ces aspects tactiles de leur environnement semblent plus présents, ou plus profonds, comme si le volume était monté.
GINTY : Il est intéressant de noter que nous ne voyons pas seulement cette sensibilité tactile dans les TSA. Dans d’autres troubles comme la douleur neuropathique, qui peut être causée par la chimiothérapie, le diabète ou des dommages affectant le système somatosensoriel, le toucher léger peut aussi être aversif. Il peut être douloureux.
OTD : Pour les personnes qui sont nées avec cela, sur le plan du développement, comment cela se passe-t-il à long terme ?
OREFICE : C’est, je pense, un aspect vraiment important de ce que David et moi faisons dans nos laboratoires, et sur lequel nous continuons à poser des questions. Nous essayons de comprendre comment un sens anormal du toucher a un impact sur le cerveau et finalement sur des comportements sociaux complexes.
GINTY : Nous pensons que le toucher est le premier sens à se développer. Le premier échange social entre un bébé et ses parents se fait par le biais du sens du toucher. On pourrait dire que le toucher est le point de départ du développement social. Il est fascinant de constater qu’un certain nombre d’études sur les humains, les primates non humains et d’autres animaux ont suggéré que le toucher normal est nécessaire au développement de processus cognitifs normaux.
Dans nos propres études sur les souris, nous avons constaté que si une lésion génétique qui provoque une surréactivité tactile est introduite au cours du développement dans le système nerveux périphérique, les animaux présentent également des altérations comportementales – un comportement de type anxiété assez profond, par exemple, et certains comportements aberrants d’interaction sociale. En revanche, si les mêmes lésions génétiques sont introduites chez de jeunes souris adultes, les animaux présentent toujours une hyperréactivité tactile, mais pas de comportement anxieux. Il existe donc un lien profond entre le toucher et la réactivité tactile au cours du développement et l’acquisition d’un comportement normal.
OTD : L’espoir et l’hypothèse sont donc vraisemblablement que si l’on peut traiter ce qui se passe dans les nerfs périphériques à la bonne fenêtre de développement, on peut être en mesure d’empêcher ce genre de choses d’apparaître plus tard.
OREFICE : Exactement. Nous pensons qu’il y a un besoin critique d’une entrée tactile normale pendant une période précoce du développement. Nous aimerions pouvoir identifier cette fenêtre critique, pour traiter la surréactivité tactile chez les jeunes enfants.
GINTY : Nous pensons que, même à l’âge adulte, prévenir la surréactivité tactile et donc l’évitement tactile et la défensive serait très bénéfique. Mais nous émettons l’hypothèse que si nous pouvions le traiter au niveau du développement, alors cela pourrait aussi avoir pour conséquence à long terme d’améliorer l’anxiété et peut-être même les comportements d’interaction sociale plus tard dans la vie.
OTD : Pensez-vous qu’un traitement pour réduire la surréactivité tactile serait pris tout au long de la vie, ou pendant les périodes critiques du développement ?
GINTY : Nous ne le savons pas. Un traitement à long terme commençant tôt est une bonne chose pour les modèles animaux de TSA. Donc, sur la base de nos études sur les souris, nous pourrions spéculer que les plus grands bénéfices viendraient du traitement de la surréactivité tactile sur le long terme. Mais c’est vraiment en l’air, car des études humaines doivent encore être réalisées.
OREFICE : Si nous spéculons, nous pouvons imaginer qu’en plus d’améliorer le sens du toucher sur le plan du développement, un futur traitement pourrait également améliorer les symptômes aigus chez les personnes qui ont dépassé cette période critique. Supposons qu’une personne sache qu’elle va se trouver dans une situation particulièrement stressante, comme un cocktail, nous pourrions peut-être atténuer un peu ces entrées externes dans le domaine tactile. Mais nous avons un long chemin à parcourir.
OTD : En tant que chercheur, comment savez-vous quand il est temps de vous engager avec une entreprise partenaire ?
GINTY : Pour moi, c’est assez facile. Mon laboratoire, mes postdocs et mes doctorants, s’intéressent à la compréhension de la biologie de base et au développement de nouvelles idées ou de nouveaux principes qui émergent de ce travail, révélant de nouvelles opportunités. Le développement de médicaments et tout ce qu’il implique n’est pas notre objectif, ni notre force. L’identification de variantes chimiques et de candidats médicaments, les tests d’activité, l’analyse de la pharmacodistribution, la pharmacodynamique, la définition des modes d’administration optimaux et les mesures de sécurité sont autant d’activités qui demandent beaucoup de travail et sont coûteuses. Ces détails vraiment spécialisés du développement et de l’optimisation des médicaments sont mieux traités, du moins dans notre cas, par une entreprise dédiée qui fait cela pour vivre.
C’est la première fois que mon laboratoire a pu faire avancer quelque chose d’aussi prometteur. Et il a fallu un postdoc très talentueux dans le laboratoire – Lauren – pour y arriver. Maintenant, c’est le moment idéal pour nous de faire sortir ce travail de nos laboratoires et de la biologie fondamentale et du domaine de la découverte pour le faire évoluer vers une utilité clinique avec le Lab1636.
OTD : Que doit-il se passer d’autre pour que les connaissances de votre laboratoire profitent aux patients ? Eh bien, il y a beaucoup d’espace entre l’identification d’un mécanisme physiopathologique dans un modèle de souris et la compréhension de sa pertinence chez un humain. Cela présente un cas fort pour les efforts de collaboration entre les cliniciens-scientifiques et les scientifiques de base.
Si ce travail va être traduit, et si nous allons vers des essais cliniques, nous devons avoir des mesures fiables chez les humains, en particulier les jeunes enfants, donc c’est un autre élément que nous espérons réaliser, avec nos collaborateurs cliniques.
OREFICE : Nous ne supposons pas que chaque personne autiste a une profonde surréactivité tactile. Donc, une partie de ce que nous faisons maintenant avec nos collaborateurs de Beth Israël et de l’hôpital pour enfants de Boston est d’essayer de trouver une métrique quantitative et objective de la surréactivité somatosensorielle. Si nous pouvons le faire chez les adultes, et aussi à des âges plus précoces, cela nous aidera à identifier les patients qui présentent une hyperréactivité tactile et qui peuvent donc bénéficier de ce type de traitement.
OTD : Comment s’est nouée la relation avec le Lab1636 de Deerfield ?
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GINTY : Le bureau du développement technologique ici à Harvard est superbe. Ce groupe a joué un rôle clé pour faire avancer notre projet, car ce sont eux qui savent qui serait intéressé par la traduction du travail. Ils ont compris ce qu’il fallait faire pour présenter un dossier convaincant et qui, dans l’industrie, serait intéressé par le travail et aurait les capacités de le faire avancer à plus grande échelle. Ils ont été extraordinaires pour établir des liens et transmettre le message de nos résultats. Donc, à bien des égards, le bureau de développement technologique est vraiment – il brille ici, je dirais.
OTD : De votre point de vue, comment s’est déroulée la trajectoire, de la découverte à la traduction ?
GINTY : La raison pour laquelle nous avons pu amener nos travaux à ce point est que nous avons développé une forte capacité en génétique, en électrophysiologie et en utilisant la souris comme système modèle, ce qui nous a permis de nous interroger sur le locus de dysfonctionnement rendant compte de la surréactivité tactile dans les modèles de TSA : S’agit-il d’un trouble de la moelle épinière ? S’agit-il d’un trouble du système nerveux périphérique ? Le dysfonctionnement du cerveau est-il à l’origine de l’hyperréactivité tactile ? Quels sont les cellules nerveuses ou les neurones touchés, et pourquoi ? Nous sommes particulièrement bien placés pour poser ce genre de questions. Il y a environ trois ans, les travaux de Lauren et de ses collègues du laboratoire ont montré clairement qu’il pourrait y avoir des moyens de cibler le système nerveux périphérique pour inverser la surréactivité tactile dans les TSA. En raison de cette nouvelle possibilité thérapeutique, l’accélérateur biomédical Blavatnik et les mécanismes de financement Q-FASTR sont devenus très intéressants. Il y avait une réelle opportunité translationnelle découlant de ce travail, que nous étions ravis de poursuivre. Et nous étions, encore une fois, particulièrement bien placés pour nous interroger sur la possibilité de transposer les résultats. Le soutien financier de l’accélérateur Blavatnik et de Q-FASTR, ainsi qu’une subvention de la Fondation Simons, ont été essentiels pour nous aider à définir une approche pharmacologique de preuve de principe visant à traiter la surréactivité tactile. Ces fonds ont permis au projet d’avancer à un point où il est devenu convaincant pour une entreprise extérieure d’investir les ressources et les capacités supplémentaires nécessaires pour faire avancer le travail.
OTD : Quel est votre espoir, à la fois pour ce projet et plus largement ?
GINTY : Eh bien, c’est simple. Ce serait un rêve devenu réalité si nous pouvions aider à améliorer la qualité de vie des personnes autistes, ainsi que celle de leurs soignants.
OREFICE : Il est difficile, quand on est un scientifique fondamental, de savoir quand on a trouvé quelque chose qui pourrait réellement être bénéfique pour la santé humaine. Mais lorsque vous réalisez que vous pourriez être en mesure d’aider les gens et d’améliorer la façon dont ils vivent le monde, c’est tellement gratifiant. Cela me motive à poursuivre la recherche fondamentale. Ainsi, alors que notre projet se déplace dans le Lab1636, mon laboratoire et celui de David continueront à poser davantage de questions biologiques de base pour comprendre les mécanismes par lesquels la surréactivité tactile se produit.
GINTY : Il y a aussi des millions de personnes qui souffrent de douleurs chroniques, avec des options de traitement limitées. Notre dépendance aux opioïdes a été très problématique pour des raisons évidentes. À l’avenir, mon laboratoire va se plonger dans la compréhension de la biologie moléculaire de tous les sous-types de neurones sensoriels. J’ai bon espoir qu’au cours des prochaines années, en plus de la stratégie visant à réduire la surréactivité tactile, de nouvelles cibles médicamenteuses sur les neurones périphériques seront révélées, ce qui nous permettra d’imaginer de nouvelles façons de traiter la douleur chronique. Peut-être qu’avec le temps, cette approche nous aidera à nous éloigner de notre dépendance clinique aux agonistes opioïdes mu.
OTD : Votre perspective est-elle différente maintenant que vous avez vécu ce genre d’expérience translationnelle ? David, je vous entends parler de trouver de nouvelles cibles médicamenteuses – est-ce quelque chose que vous auriez envisagé de la même manière il y a cinq ans ?
GINTY : Pour moi, oui, je pense que cela l’aurait été. Mais une différence maintenant est que la technologie a progressé au point, en particulier avec le séquençage profond, que de nouvelles cibles potentielles de médicaments sont rendues claires pour que nous puissions les voir. L’expérience que j’ai acquise dans le cadre de ce projet m’enthousiasme pour la possibilité d’exploiter nos connaissances de la biologie du système nerveux périphérique et des cibles médicamenteuses sur les neurones sensoriels eux-mêmes, afin de définir de nouvelles approches thérapeutiques. Je trouve cela fascinant. Je pense qu’il y aura beaucoup de place pour des partenariats supplémentaires au cours des cinq à sept prochaines années pour des approches parallèles, ou des approches complémentaires, non seulement pour traiter les troubles impliquant une surréactivité à la lumière au toucher, mais aussi pour la sensation de douleur.
OREFICE : Cela a changé ma perspective à bien des égards. Lorsque nous avons commencé ces projets chez la souris il y a environ cinq ans, nous n’avions aucune idée de ce que nous allions trouver. Et nous avons été très surpris et encouragés par les résultats, les observations solides que nous avons faites.
Ce que cela m’a appris avant tout, c’est de suivre votre science, d’écouter les données et de vous entourer de personnes vraiment intelligentes et compétentes, y compris les gens du Bureau du développement technologique, qui peuvent voir votre recherche sous des perspectives différentes de celles que vous pourriez normalement voir. Cela peut transformer tout ce que vous faites et élever votre travail dans une toute nouvelle arène.
Il y a quelque chose de vraiment spécial à être à Harvard pour ce type de travail. En étant ici, dans le bon environnement, et avec d’excellents collaborateurs, nous avons pu trouver une biologie vraiment intéressante qui, nous l’espérons, aidera finalement les humains.