La recherche sur le VIH a parcouru un long chemin depuis la découverte de la maladie dans les années 1980. La thérapie antirétrovirale a été une étape majeure qui a changé la vie de millions de personnes, mais l’objectif est désormais de trouver un remède au VIH avant 2020.
Il y a dix ans, un patient séropositif a été guéri de la maladie pour la première fois dans le monde. Le « patient de Berlin », Timothy Ray Brown, a reçu une greffe de moelle osseuse d’un donneur naturellement résistant au VIH. Il est resté sans traitement antirétroviral depuis le jour de sa greffe.
Lorsque le cas a été annoncé, le monde médical s’est emballé. Avions-nous enfin réussi à guérir le VIH ?
Malheureusement, la réponse reste : » pas encore « . Les tentatives de reproduire le cas du patient de Berlin n’ont pas abouti et les greffes de moelle osseuse comportent toujours des risques élevés pour les patients séropositifs. Des améliorations ont été apportées aux médicaments antirétroviraux afin de réduire la fréquence du traitement, et des vaccins contre le VIH sont en cours, mais la guérison du VIH est restée insaisissable.
L’année 2020 nous rapprochera du cap des 50 ans après la première description du VIH. Plusieurs organisations poussent le développement d’un premier remède fonctionnel – celui qui laisse les personnes vivant avec le VIH en bonne santé et sans médicaments sans nécessairement effacer complètement le virus – à 2020.
Arrêter la réplication du VIH
L’un des traitements fonctionnels du VIH les plus avancés en cours de développement cherche à inhiber la capacité du virus à répliquer son matériel génétique et à produire davantage de copies de lui-même. Une approche similaire est couramment utilisée pour traiter les infections à l’herpès, et bien qu’elle ne permette pas de se débarrasser complètement du virus, elle peut arrêter sa propagation.
La société française Abivax a montré lors d’essais cliniques que cette approche a le potentiel de devenir un remède fonctionnel contre le VIH. La clé de son potentiel est qu’elle peut cibler le réservoir de virus du VIH qui se « cache » inactif dans nos cellules.
« Les thérapies actuelles suppriment le virus en circulation en inhibant la formation de nouveaux virus, mais elles ne touchent pas le réservoir. Une fois que vous arrêtez, le virus revient en 10-14 jours », m’a dit Hartmut Ehrlich, PDG d’Abivax. « Le nôtre est le premier candidat médicament dont il a été démontré qu’il réduit le réservoir du VIH. »
Le médicament développé par Abivax se lie à une séquence spécifique de l’ARN viral, inhibant sa réplication. Dans un essai de phase IIa, plusieurs patients ont reçu le médicament en plus d’un traitement antirétroviral. Huit des 15 patients ont montré une réduction de 25 à 50 % de leur réservoir de VIH après 28 jours par rapport à ceux qui prenaient uniquement un traitement antirétroviral.
Ehrlich a souligné qu’un facteur clé du potentiel de ce médicament est qu’il ne cible pas seulement le réservoir de VIH se cachant dans les cellules sanguines, mais aussi les virus latents se cachant dans l’intestin, le plus grand réservoir de VIH.
L’entreprise prévoit maintenant un essai clinique de phase IIb pour confirmer les effets du médicament sur le long terme. « Nous suivrons environ 200 patients pendant 6 à 9 mois pour trouver le niveau maximal de réduction du réservoir et le temps nécessaire pour l’atteindre », explique Ehrlich. « Cela nous mènera au premier semestre 2020, lorsque nous pourrons commencer à préparer la phase III. »
Choc et mort
Une autre approche qui devient populaire dans la lutte contre le VIH s’attaque également au réservoir caché du VIH. L’approche « shock and kill » ou « kick and kill » utilise des agents d’inversion de latence qui activent ou « kickent » le réservoir dormant du VIH, ce qui permet à la thérapie antirétrovirale standard de « tuer » ces virus.
En 2016, un groupe d’universités britanniques a rapporté des résultats prometteurs chez un patient traité avec cette approche. La nouvelle est devenue virale, mais les chercheurs ont prévenu tout le monde qu’il ne s’agissait que de résultats préliminaires. Les résultats complets des 50 patients inscrits à l’essai sont attendus plus tard cette année. Des résultats préliminaires similaires ont récemment été rapportés par la société israélienne Zion Medical.
Gilead, l’un des leaders dans le domaine des médicaments contre le VIH, a également commencé des essais cliniques avec une approche similaire en partenariat avec la biotech espagnole AELIX Therapeutics. En Norvège, Bionor teste une stratégie similaire en utilisant un double vaccin. L’un stimule la production d’anticorps qui bloquent la réplication du VIH, tandis que l’autre s’attaque au réservoir.
Pour l’instant, cependant, cette approche n’a pas prouvé son potentiel dans les études humaines. L’année dernière, l’un des essais les plus avancés testant cette approche « shock and kill » – une phase Ib/IIa menée par la société berlinoise Mologen – a rapporté que si le médicament pouvait aider à gérer les infections par le VIH, il ne parvenait pas à réduire le réservoir de VIH. Et une étude récente a montré que les agents d’inversion de latence actuellement disponibles n’activent que moins de 5% du réservoir du VIH.
Immunothérapie
Ce qui rend le VIH si dangereux est qu’il attaque le système immunitaire, laissant les gens sans protection contre les infections. Mais que se passerait-il si nous pouvions surcharger les cellules immunitaires pour qu’elles se défendent ? C’est le raisonnement qui sous-tend les immunothérapies.
Des chercheurs d’Oxford et de Barcelone ont rapporté l’année dernière que cinq des 15 patients participant à un essai clinique ont été débarrassés du VIH pendant 7 mois sans traitement antirétroviral, grâce à une immunothérapie qui amorce le système immunitaire contre le virus. Leur approche d’une guérison fonctionnelle du VIH combine un médicament pour activer le réservoir caché du VIH avec un vaccin qui peut induire une réponse immunitaire des milliers de fois plus forte que d’habitude.
Bien qu’ils aient montré que l’immunothérapie peut être efficace contre le VIH, les résultats doivent encore être confirmés, ainsi que ce qui fait que certains patients répondent alors que d’autres non.
Bill Gates a fortement soutenu le développement des immunothérapies contre le VIH. L’un de ses investissements est Immunocore. Cette société d’Oxford a conçu des récepteurs de lymphocytes T capables de rechercher et de se lier au VIH et de donner l’ordre aux lymphocytes T immunitaires de tuer toute cellule infectée par le VIH, même lorsque leur taux de VIH est très faible – comme c’est souvent le cas des cellules réservoirs du VIH. Cette approche s’est avérée efficace dans des échantillons de tissus humains, et la prochaine étape consistera à confirmer si elle fonctionne chez les personnes vivant avec le VIH.
Mais l’une des immunothérapies les plus avancées à l’heure actuelle est un vaccin développé par la société française InnaVirVax. Ce vaccin stimule la production d’anticorps contre la protéine 3S du VIH, ce qui incite les lymphocytes T à attaquer le virus. « Notre approche est totalement différente de celle des autres vaccins, qui stimulent une réponse spécifique au VIH », a déclaré Joël Crouzet, PDG d’InnaVirVax. « Nous favorisons une récupération immunitaire, de sorte que le système immunitaire dispose de tous les outils pour mieux reconnaître et éliminer le virus. »
Après avoir achevé un essai de phase 2a, InnaVirVax teste actuellement son vaccin en combinaison avec un vaccin à base d’ADN de la société finlandaise FIT Biotech, qui, selon les deux parties, pourrait conduire à une guérison fonctionnelle.
Édition génétique
On estime qu’environ 1% des personnes dans le monde sont naturellement immunisées contre le VIH. La raison en est une mutation génétique sur le gène qui code pour CCR5, une protéine à la surface des cellules immunitaires que le virus VIH utilise pour entrer et les infecter. Les personnes porteuses de cette mutation sont dépourvues d’une partie de la protéine CCR5, ce qui empêche le VIH de s’y fixer.
En utilisant l’édition de gènes, il serait, en théorie, possible de modifier notre ADN et d’introduire cette mutation pour stopper le VIH. La société américaine Sangamo Therapeutics est l’un des développeurs les plus avancés de cette approche. L’entreprise extrait les cellules immunitaires du patient et utilise des nucléases à doigt de zinc pour modifier leur ADN afin de les rendre résistantes au VIH.
Sangamo a signalé en 2016 que quatre des neuf patients traités avec cette thérapie génique dans l’un des bras d’un essai de phase II ont pu rester hors de la thérapie antirétrovirale avec des niveaux indétectables de VIH, et les résultats complets de l’essai sont attendus cette année.
À l’avenir, cela pourrait être fait en utilisant CRISPR-Cas9, un outil d’édition de gènes qui est beaucoup plus facile et rapide à fabriquer que ce qui était possible auparavant. Mais il y a beaucoup de controverse autour de l’édition de gènes CRISPR après qu’il ait été utilisé pour créer les premiers bébés génétiquement modifiés du monde.
Ces « bébés CRISPR » sont porteurs d’une mutation qui les protège contre l’infection par le VIH. Cependant, des scientifiques du monde entier se sont interrogés sur l’éthique de la modification de l’ADN humain sans en comprendre pleinement les conséquences possibles. En effet, il est désormais prouvé que les personnes porteuses de ces mutations pourraient risquer d’attraper certaines infections et de mourir plus jeunes.
Quand aurons-nous un remède contre le VIH ?
Bien qu’il existe plusieurs approches qui pourraient éventuellement apporter un remède fonctionnel contre le VIH, il y a encore quelques défis à relever. L’une des plus grandes préoccupations autour de tout traitement du VIH est la capacité du virus à muter rapidement et à développer une résistance, et pour beaucoup de ces nouvelles approches, il n’y a toujours pas de données sur la capacité du virus à devenir résistant.
Pour l’instant, aucun de ces remèdes fonctionnels n’a atteint les derniers stades des tests cliniques, ce qui signifie qu’il ne semble pas probable que nous atteignions l’objectif d’avoir un remède contre le VIH d’ici 2020. Toutefois, cette année marquera probablement une étape importante puisque les premiers essais de phase avancée devraient débuter cette année-là. En cas de succès, cela pourrait permettre l’approbation du premier traitement fonctionnel du VIH dans dix ans.
Cet article a été initialement publié en septembre 2016 sous la plume d’Evelyn Warner. Il a depuis été mis à jour pour refléter les derniers développements de la recherche sur le VIH.
Images via Abivax et
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