Hiperbilirrubinemia conjugada (colestasis)

Tabla II

El momento de la hepatoportoenterostomía en pacientes con atresia biliar es crítico. La mayor posibilidad de restablecer el flujo biliar se produce si la hepatoportoenterostomía se realiza antes de los 60 días de vida (80% de éxito). Sólo el 20% de los lactantes restablecen el flujo biliar si la hepatoportoenterostomía se realiza después de los 90 días de vida.

En todos los lactantes con colestasis, el apoyo nutricional es la piedra angular del tratamiento. La disminución del flujo biliar da lugar a un menor aporte de ácidos biliares al intestino delgado, lo que da lugar a una menor formación de micelas mixtas, que son fundamentales para la absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Los pacientes con colestasis también presentan un metabolismo anormal de las proteínas y los hidratos de carbono. Los pacientes con colestasis también pueden tener mayores demandas metabólicas secundarias a la inflamación y la infección. Por último, como resultado de la organomegalia y/o ascitis, los pacientes afectados pueden presentar reflujo, saciedad precoz y vómitos, con la consiguiente anorexia y disminución del consumo de calorías.

Los lactantes con colestasis deben recibir fórmulas que contengan triglicéridos de cadena media (como Pregestimil y Alimentum), en las que el 50%-60% de las calorías de las grasas son triglicéridos de cadena media. A diferencia de los triglicéridos de cadena larga, que requieren ácidos biliares para su absorción, los triglicéridos de cadena media se absorben directamente en el intestino. Además, los lactantes con colestasis suelen tener mayores necesidades calóricas y pueden necesitar hasta el 125% de la ración dietética recomendada más calorías adicionales para recuperar el crecimiento. Si no pueden consumir las calorías necesarias por vía oral, debe iniciarse la alimentación por goteo nasogástrico.

La absorción intestinal de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) también está alterada y deben controlarse los niveles para evitar deficiencias. Para algunos lactantes, la suplementación con un preparado combinado, como AquaADEK, será suficiente. Sin embargo, las deficiencias más graves requieren la administración de suplementos de vitaminas individuales. La deficiencia de vitamina A, que puede provocar trastornos de la visión, se produce cuando la relación entre la proteína de unión del retinol y el retinol es inferior a 0,8 y requiere la administración de suplementos por vía oral o intramuscular.

La deficiencia de vitamina D puede provocar raquitismo y osteomalacia y se produce cuando los niveles séricos de 25,OH vitamina D son inferiores a 14 ng/mL. Si se produce una deficiencia, debe prescribirse vitamina D por vía oral. La deficiencia de vitamina E puede provocar alteraciones neurológicas y hemólisis, y se produce cuando la relación entre la vitamina E y los lípidos séricos totales es inferior a 0,6 mg/g-0,8 mg/dL y debe tratarse con alfa tocoferol oral. La deficiencia de vitamina K puede conducir a una coagulopatía y es evidente cuando el TP se prolonga. Dependiendo de la gravedad de la deficiencia, la vitamina K puede complementarse por vía oral o intramuscular.

El ursodiol puede utilizarse para estimular el flujo biliar en niños con colestasis. Las resinas de intercambio iónico no absorbibles (colestiramina y colestipol) pueden utilizarse en pacientes con PFIC para tratar la diarrea. Los pacientes con síndrome de Alagille y FPI pueden experimentar un prurito incapacitante. Puede proporcionarse cierto alivio con rifampicina; sin embargo, los pacientes con prurito grave pueden requerir una derivación biliar quirúrgica para redirigir el flujo de sales biliares desde la recirculación enterohepática. Los pacientes con síndrome de Alagille suelen manifestar hiperlipidemia y xantomas que no responden a las dietas bajas en colesterol y grasas saturadas.

Para los pacientes con colestasis en los que se desarrolla una enfermedad hepática terminal, el trasplante de hígado puede ser también una opción de tratamiento.

¿Cuáles son los efectos adversos asociados a cada opción de tratamiento?

Algunos lactantes encuentran las fórmulas que contienen triglicéridos de cadena media menos apetecibles que la leche materna o las fórmulas estándar. El ácido ursodesoxicólico puede provocar diarrea o estreñimiento. Los agentes aglutinantes de ácidos biliares, como la colestiramina y el colestipol, pueden provocar estreñimiento, diarrea, acidosis hiperclorémica y la unión de otros fármacos. El exceso de vitamina A puede provocar hepatotoxicidad, pseudotumor cerebri, lesiones óseas e hipercalcemia. El exceso de vitamina D puede provocar hipercalcemia y cálculos renales. El exceso de vitamina E puede provocar dolor de cabeza, debilidad, diarrea, visión borrosa y niveles elevados de creatinina quinasa.

¿Cuáles son los posibles resultados de la colestasis?

La hepatitis neonatal idiopática, una de las razones más comunes citadas para la hiperbilirrubinemia conjugada, es un diagnóstico histológico en el que los pacientes tienen una extensa transformación de células gigantes de los hepatocitos. La hiperbilirrubinemia conjugada se resuelve en aproximadamente el 90% de los bebés afectados al año de edad. La hiperbilirrubinemia conjugada persistente en estos niños puede reflejar defectos celulares aún no definidos en el metabolismo o en las vías de transporte de sustratos.

El resultado de los niños con atresia biliar viene dictado por varios factores, todos ellos relacionados con el restablecimiento del flujo biliar. La edad en el momento de la hepatoportoenterostomía es probablemente el factor más importante, con un 80% de éxito en el restablecimiento del flujo biliar si la operación se realiza con menos de 60 días de vida. Por el contrario, sólo el 20% tiene éxito si la operación se realiza con más de 90 días de vida.

El tamaño de los conductos biliares presentes en el porta hepatis, el grado de cirrosis en el momento de la cirugía y la experiencia y los conocimientos técnicos del cirujano que realiza la operación también influyen en el resultado. Si la ictericia desaparece con éxito tras la hepatoportoenterostomía, la tasa de supervivencia sin trasplante a los 10 años oscila entre el 75% y el 90%; por el contrario, si la ictericia permanece tras un procedimiento Kasai, la tasa de supervivencia sin trasplante a los 3 años es del 20%. Finalmente, la gran mayoría de los pacientes con atresia biliar tienen una enfermedad progresiva, y al menos el 80% requieren un trasplante de hígado a los 20 años de edad.

El resultado del síndrome de Alagille depende en gran medida de las manifestaciones clínicas particulares de cada individuo. Para los pacientes con enfermedad hepática en la infancia, entre el 20% y el 50% necesitarán un trasplante de hígado a los 20 años de edad. Los pacientes con enfermedad intracardíaca tienen tasas de mortalidad mucho más altas que los pacientes sin lesiones intracardíacas (una tasa de supervivencia del 40% a los 6 años frente a una tasa de supervivencia del 95% a los 6 años). Los niños con síndrome de Alagille también corren el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular y sus niveles de alfa fetoproteína deben ser examinados anualmente. La tasa de supervivencia global a 20 años de los pacientes con síndrome de Alagille es del 75%. Las tasas de supervivencia son menores (60%) para los pacientes que se someten a un trasplante de hígado.

En la deficiencia de alfa-1-antitripsina, entre el 8% y el 10% de los pacientes manifestarán una enfermedad hepática clínicamente significativa durante los primeros 40 años de vida. Un pequeño porcentaje de estos pacientes desarrolla una enfermedad hepática terminal en la infancia. Aunque no suele presentarse hasta la edad adulta, entre el 60% y el 65% de los pacientes tendrán una enfermedad pulmonar clínicamente significativa. El tabaquismo acelera el daño pulmonar y aumenta en gran medida la mortalidad en la deficiencia de alfa-1-antitripsina.

¿Qué causa esta enfermedad y qué frecuencia tiene?

La colestasis neonatal afecta aproximadamente a 1/2500 nacidos vivos cada año. Las tres causas más comunes de colestasis neonatal son la atresia biliar, la hepatitis neonatal idiopática y la deficiencia de alfa-1-antitripsina.

La atresia biliar ocurre en 1/8-12.000 nacidos vivos, con un ligero predominio femenino. Se ha descrito una mayor incidencia en personas que no son de raza blanca.

El síndrome de Alagille, un trastorno autosómico dominante, se produce en aproximadamente 1/70.000 nacidos vivos. Esta frecuencia puede ser una subestimación, ya que algunos pacientes afectados no tienen colestasis neonatal.

La deficiencia de alfa-1-antitripsina, un trastorno autosómico dominante, afecta aproximadamente a 1/2000 nacidos vivos, con tasas ligeramente superiores en los descendientes del norte de Europa.

¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?

Varios trastornos colestásicos tienen asociaciones genéticas conocidas, con pruebas genéticas clínicas disponibles.

La alfa-1-antitripsina es un inhibidor de la serina proteasa que se dirige a la elastasa, la catepsina G y la proteinasa 3. Los pacientes con un fenotipo normal (PiMM) tienen niveles séricos normales de alfa-1-antitripsina. Sin embargo, una sustitución de un solo nucleótido (Lys por Glu) da lugar a una proteína anormalmente plegada que no puede ser secretada por el hígado. Los pacientes con los fenotipos PiZZ y PiSZ tienen niveles muy bajos de alfa-1-antitripsina, y entre el 10% y el 15% de estos pacientes tendrán enfermedad hepática.

Los pacientes con el fenotipo PiMZ tienen niveles intermedios de alfa-1-antitripsina sin enfermedad hepática resultante. Sin embargo, están predispuestos a padecer una enfermedad hepática más grave junto con otras afecciones como la hepatitis viral o la fibrosis quística. Existen más de 100 variantes alélicas, no todas ellas asociadas a la enfermedad clínica.

Las mutaciones en el gen JAG1, que codifica una vía de señalización Notch, se identifican en más del 90% de los pacientes con síndrome de Alagille, la mitad de los cuales son mutaciones de novo. JAG1 es crucial en el desarrollo hepático, de las vías biliares, cardiovascular y renal. Existe una tremenda variabilidad clínica entre los individuos con la misma
mutación en JAG1, sin que se haya identificado una correlación genotipo-fenotipo.

Los trastornos de PFIC son autosómicos recesivos y están causados por mutaciones que afectan a los transportadores de ácidos biliares canales. La PFIC tipo 1 está causada por mutaciones en FIC1; la PFIC tipo 2 está causada por mutaciones en BSEP; y la PFIC tipo 3 está causada por mutaciones en MDR3.

La patogénesis de muchas de las otras causas de colestasis, incluida la atresia biliar, sigue siendo desconocida. Las teorías propuestas para explicar la patogénesis de la atresia biliar incluyen las infecciones virales, la destrucción de los conductos biliares mediada por la autoinmunidad y el desarrollo anormal de los conductos biliares.

Otras manifestaciones clínicas que podrían ayudar al diagnóstico y al manejo

La atresia biliar es una enfermedad fibroobliterativa progresiva del árbol biliar extrahepático e intrahepático que conduce a la cirrosis. El lactante afectado clásico parece estar bien y prosperar a las 4-6 semanas de edad, con sólo una leve ictericia y heces acólicas. Este cuadro clínico tranquilizador puede retrasar el diagnóstico de atresia biliar, a menos que la sospecha clínica sea alta.

La forma fetal/embrionaria menos común de atresia biliar se presenta con colestasis al nacimiento, con una alta frecuencia de malformaciones asociadas, incluyendo asplenia o poliesplenia, vena porta preduodenal, malrotación, situs inversus y defectos cardiovasculares. A medida que la enfermedad progresa, se producen manifestaciones más graves, como ascitis, disfunción hepática sintética y retraso en el desarrollo.

El síndrome de Alagille, o displasia arteriohepática, es un trastorno multisistémico. El diagnóstico tradicional se realiza en pacientes con escasez de conductos biliares, más tres de los cinco criterios clínicos, incluyendo colestasis, anomalías cardíacas (más comúnmente estenosis pulmonar periférica), vértebras en mariposa, embriotoxón posterior y rasgos faciales característicos (cara triangular, frente ancha, barbilla puntiaguda, nariz alargada con punta bulbosa).

La esplenomegalia puede sugerir cirrosis e hipertensión portal, una enfermedad de almacenamiento o hemólisis. La coagulopatía profunda, desproporcionada con respecto a la lesión hepatocelular preexistente, en los primeros días de vida sugiere hemocromatosis neonatal. Las anomalías neurológicas pueden sugerir un síndrome de Zellweger, una enfermedad mitocondrial, una enfermedad metabólica o una disfunción hepática severa que conduce a hiperamonemia y encefalopatía. Las cataratas y las calcificaciones cerebrales sugieren una infección perinatal.

¿Qué complicaciones podría esperar de la enfermedad o del tratamiento de la misma?

La imposibilidad de excretar la bilirrubina y los ácidos biliares puede provocar prurito. La disminución de la entrega de sales biliares al intestino puede conducir a la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles, lo que a su vez puede conducir a fallos de crecimiento y fracturas óseas. El daño hepatocelular puede provocar hipertensión portal (con esplenomegalia concurrente, trombocitopenia, ascitis y riesgo de hemorragia por varices), cirrosis e insuficiencia hepática. Además, los niños con trastornos colestáticos tienen un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) con el tiempo. Los niños con PFIC de tipo 2 corren un riesgo especial, incluso durante los dos primeros años de vida, y deben someterse a pruebas de detección de CHC cada 6 meses.

Los niños con quistes coledocianos tienen un mayor riesgo de padecer colangiocarcinoma. La colangitis ascendente después de la hepatoportoenterostomía puede desarrollarse en pacientes con atresia biliar, presentándose con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, empeoramiento de la ictericia, fiebre, heces acólicas y aumento de los marcadores colestáticos y de los niveles de aminotransferasa.

Los pacientes con síndrome de Alagille suelen tener niveles de colesterol superiores a 1.000 mg/dL, y los xantomas suelen aparecer después de que los niveles de colesterol alcancen los 500 mg/dL. También pueden experimentar un prurito grave e incapacitante que interrumpe las actividades diarias, el sueño y la calidad de vida en general. La hemorragia intracraneal por enfermedad cerebrovascular, como los aneurismas de la carótida interna o la enfermedad de moyamoya, es una causa significativa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con síndrome de Alagille.

¿Se dispone de estudios de laboratorio adicionales; incluso algunos que no están ampliamente disponibles?

Las pruebas serológicas para infecciones específicas (antígeno de superficie de la hepatitis B, TORCH (toxoplasmosis, otros agentes, rubéola, citomegalovirus, herpes simple), virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19, herpesvirus humano 6, gripe, virus de la inmunodeficiencia humana, sífilis pueden utilizarse en el entorno clínico apropiado. Los aminoácidos en suero y orina, los ácidos orgánicos en orina y los niveles de amoníaco en suero se utilizan para evaluar la enfermedad metabólica.

¿Cómo puede prevenirse esta enfermedad?

Cualquier lactante que presente ictericia a las 2 semanas de edad debe ser evaluado para detectar colestasis con la medición de la bilirrubina total y directa en suero. Los lactantes alimentados con leche materna que puedan ser controlados de forma fiable y que no presenten orina oscura, heces claras o retraso en el desarrollo pueden volver a las 3 semanas de edad, y si la ictericia persiste la bilirrubina puede ser fraccionada en ese momento.

¿Cuál es la evidencia?

Davenport, M, Stringer, MD, Tizzard, SA. «Randomized double-blind, placebo controlled trial of corticosteroids after Kasai portoenterostomy for biliary atresia». Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1821-7. (Este ensayo aleatorizado y controlado con placebo de corticosteroides orales tras la intervención de Kasai para la atresia biliar en 73 lactantes mostró una mayor disminución de los niveles de bilirrubina 1 mes después de la intervención en los lactantes que recibieron esteroides. Sin embargo, esta diferencia desapareció a los 6 y 12 meses después de la operación Kasai, sin beneficio a largo plazo con respecto a la progresión hacia el trasplante.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. «Análisis de ATP8B1 y ABCB11 en 62 niños con colestasis intrahepática familiar progresiva normal por gamma-glutamil transferasa (PFIC): diferencias de fenotipo entre PFIC1 y PFIC2 e historia natural». Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 1645-55. (Este estudio de 62 niños con PFIC y niveles normales de GGT reveló que los pacientes con PFIC tipo 2 eran más propensos a tener colestasis neonatal; niveles más altos de aminotransferasa y alfa fetoproteína y progresión a insuficiencia hepática temprana y CHC en comparación con los pacientes con PFIC tipo 1. Este estudio también mostró que una combinación de ácido ursodesoxicólico, derivación biliar y trasplante de hígado permitió que el 87% de los pacientes sobrevivieran, a una edad media de 10.5 años, la mitad con sus hígados nativos.)

DeRusso, P, Ye, W, Shepherd, R. «Growth failure and outcomes in infants with biliary atresia: a report from the Biliary Atresia Report Consortium». Hepatology. vol. 46. 2007. pp. 1632-8. (Este estudio multicéntrico de niños con atresia biliar demostró malos resultados, definidos como trasplante de hígado o muerte a los 24 meses de edad, en 46 niños con mal crecimiento tras la operación de Kasai (puntuaciones z de velocidad de crecimiento y peso), en comparación con 54 niños que no tuvieron mal crecimiento tras el procedimiento de Kasai.)

Emond, JC, Whitington, PF. «Tratamiento quirúrgico selectivo de la colestasis intrahepática familiar progresiva (enfermedad de Byler)». J Pediatr Surg. vol. 30. 1995. pp. 1635-41. (Este estudio describe el uso de la derivación biliar externa parcial como tratamiento primario de la EIPF en ocho niños, seis de los cuales tuvieron una resolución completa de los síntomas clínicos, mientras que dos pacientes con puente histológico/cirrosis no obtuvieron ningún beneficio y requirieron un trasplante de hígado.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L. «Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome». Circulation. vol. 106. 2002. pp. 267-74. (Este estudio indica que el 94% (187) de 200 individuos con una mutación JAG/síndrome de Alagille tenían evidencia de afectación cardiovascular, 111 de los cuales tenían estenosis/hipoplasia de las arterias pulmonares de rama y 23 tenían tetralogía de Fallot.)

Moyer, V, Freese, DK, Whitington, PE. «Guía para la evaluación de la ictericia colestática en lactantes: recomendaciones de la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica». J Pediatr Gastroenterol Nutr. vol. 39. 2004. pp. 115-28. (Este documento de importancia clínica proporciona directrices para evaluar la ictericia colestásica basadas en una combinación de la literatura científica y la opinión de los expertos en los casos en los que se carece de literatura.)

Setchell, KD, Suchy, FJ, Welsh, MB. «Deficiencia de beta-reductasa delta 4-3-oxosteroide descrita en gemelos idénticos con hepatitis neonatal. A new inborn error in bile acid synthesis». J Clin Invest. vol. 82. 198. pp. 2148-57. (Este informe describe el descubrimiento de lo que ahora se reconoce como el error congénito más común de la síntesis de ácidos biliares que se presenta como colestasis infantil.)

Shneider, BL, Brown, MB, Haber, B. «A multicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States, 1997 to 2000». J Pediatr. vol. 148. 2006. pp. 467-74. (Este estudio multicéntrico de 104 pacientes con atresia biliar que se sometieron a una operación Kasai a una edad media de 61 días demostró que la supervivencia sin trasplante en aquellos con un nivel de bilirrubina inferior a 2 mg/dL a los 3 meses del procedimiento Kasai fue del 84% en comparación con el 16% en aquellos en los que el nivel de bilirrubina seguía siendo elevado después de 3 meses.)

Sokol, RJ, Mack, C. «Etiopathogenesis of biliary atresia». Semin Liver Dis. vol. 21. 2001. pp. 517-24. (Esta revisión analiza las posibles causas de la atresia biliar, incluidas las infecciones víricas como el reovirus y el rotavirus, las lesiones inmunomediadas de los conductos biliares y las enfermedades autoinmunes, con las posibles contribuciones adicionales de un sistema inmunitario neonatal inmaduro y los factores genéticos.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. «Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families». Gastroenterology. vol. 134. 2008. pp. 1203-14. (Este estudio identificó 82 nuevas mutaciones en 109 familias con colestasis intrahepática sugestiva de PFIC tipo 2.)

Sveger, T, Eriksson, S. «The liver in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency». Hepatology. vol. 22. 1995. pp. 514-7. (Este estudio detalla el seguimiento a largo plazo de 184 niños suecos con deficiencia de alfa-1-antitripsina identificados mediante cribado. Ninguno de estos pacientes tenía una enfermedad hepática clínicamente evidente a los 16-18 años de edad, aunque entre el 12% y el 15% tenían resultados anormales en las pruebas hepáticas. De los 22 pacientes con fenotipo PiZZ y enfermedad hepática clínicamente evidente en la infancia, 2 murieron en la primera infancia de cirrosis y 2 murieron por causas no relacionadas. El resto de los niños se encuentran bien.)

Controversias actuales en relación con la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

El papel de los corticosteroides en pacientes con atresia biliar es controvertido. Se postula que los corticoides estimulan el flujo biliar independientemente de las sales biliares, proporcionan un efecto antiinflamatorio y proporcionan un efecto inmunomodulador en la lesión de la vía biliar. Los esteroides también pueden suprimir el sistema inmunitario, aumentando la probabilidad de colangitis. En la literatura médica actual, se pueden encontrar estudios que apoyan y refutan el uso de corticoides en la atresia biliar, lo que deja a la mayoría de los clínicos en una situación de conflicto. Un gran ensayo prospectivo multicéntrico controlado con placebo sobre los esteroides en la atresia biliar, patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud, está a punto de finalizar y puede proporcionar datos definitivos para resolver este debate en curso.