DISZCUSSION
A HPA tengely szuppressziójának jelentős gyakoriságát azonosítottuk az asztma kezelésére ICS-t szedő gyermekeknél (9,3%). A gyermekek minden esetben közepes vagy annál kisebb dózisú ICS-t kaptak (tartomány: 200 μg/nap és 500 μg/nap flutikazon vagy azzal egyenértékű). Ezenkívül a napi ICS-dózis előre jelezte a HPA-tengely szuppresszióját, 250 μg/napos növekedés körülbelül 50%-os növekedést jelentett a HPA-tengely szuppressziójának esélyében. Fontos, hogy az azonosított esetekben semmilyen más klinikai tényező nem volt képes megjósolni a szuppressziót a normális HPA-tengellyel rendelkező gyermekekhez képest, és nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a gyógyszer típusának vagy az adagolás időtartamának. A kanadai gyermekek körében az asztma becsült prevalenciája 8-15% között van, ami azt jelzi, hogy ez jelentős klinikai problémát jelent a gyermekkori asztmát kezelő orvosok számára (20).
A szakirodalmi áttekintés és az azt követő vizsgálat indítéka az volt, hogy a mi asztmaklinikánkról egy gyermek egy interkurrens betegség során jelentős hipoglikémiával jelentkezett a sürgősségi osztályon, miközben közepes dózisú ICS-t kapott. A 2004-es kanadai konszenzusos gyermekasztma-irányelvek az alacsony, közepes és magas dózisú ICS-t a klórfluor-karbon beclometazon-diproprionátra vonatkoztatva definiálták, egy olyan gyógyszerre, amely Kanadában már jó ideje nem áll rendelkezésre (2). Újabb kanadai konszenzusos irányelvek a hidrofluroalkán (HFA) beclometazon-dipropionáton (ultrafinom részecskék) alapuló dóziskategóriákat határoznak meg (4). Konkrétan a hat és 11 év közötti gyermekek számára a közepes dózis 201 μg/nap és 400 μg/nap közötti HFA beclometazon-diproprionát (201 μg/nap és 500 μg/nap közötti flutikazon). A 12 évesnél idősebb gyermekeknél a közepes dózis 251 μg/nap és 500 μg/nap közötti HFA belkometazon-dipropionát (flutikazon egyenértékű). A nemzetközi irányelvek ezt az osztályozási rendszert tükrözik (1).
A szakirodalom áttekintése egyetlen publikált tanulmányt azonosított, amely a HPA-tengely szuppressziójának gyakoriságát mérte ICS-kezelés alatt álló gyermekeknél (15). A 26 gyermek közül kilencnél (35%) találtak szuppressziót, amelyet az arany standard metyrapon-vizsgálattal azonosítottak. A jelenlegi tanulmánytól eltérően csak a budezonid alkalmazását vizsgálták, és nem találták az aktuális ICS-dózis hatását. Hasonlóképpen, a kumulatív ICS-dózis nem jelezte előre a HPA-tengely szuppresszióját, de statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, amikor a nazális szteroid dózisával/m2 kombinálták. Bár nem találtuk az egyidejű nazális szteroidhasználat hatását, ez fontos tényező az asztmás gyermekek teljes szteroiddózisának mérlegelésekor. Ezenkívül az ICS-típusok körében valamivel alacsonyabb prevalenciát (9,3%) állapítottunk meg, és a pontosabb becsléshez nagyobb vizsgálatokra van szükség. Talán nem meglepő, hogy a budesonidot szedő gyermekeknél nem találtunk szuppressziót, mivel a mintánkban csak négy gyermek szedte azt.
A bazális mellékveseműködési tesztek és a dinamikus HPA-tengelyfunkciós tesztek alkalmazásáról rendelkezésre álló irodalmat Zöllner (16) részletesen áttekintette. A mellékvesefunkció bazális tesztjei (beleértve a plazma-, nyál- és vizeletkortizolt) nem képesek azonosítani azokat a gyermekeket, akik nem tudnak megfelelően reagálni a stresszre, de a szűrés során felhasználhatók. A HPA-tengely működésének rendelkezésre álló dinamikus tesztjei közül a metyrapon-teszt és az inzulin-tolerancia teszt arany standardnak tekinthető (16). Az előbbi azonban a legtöbb helyen nem áll rendelkezésre, az utóbbit pedig a tesztelésből eredő halálesetekről szóló beszámolók miatt ritkán alkalmazzák (21). Ráadásul az inzulin-tolerancia teszt ellenjavallt epilepsziás és szívbetegségben szenvedő betegeknél, valamint ötévesnél fiatalabb gyermekeknél (22). Az ACTH-stimulációs teszt a mellékvese funkcionális kapacitásának jó alternatívája. Fontos, hogy a hagyományos 250 μg-os dózis szuperfiziológiásnak tekinthető (7), és hamis-negatív eredményeket eredményezhet. Ezért az alacsony dózisú tesztet választották, amely érzékenyebb lehet az enyhe vagy kialakulóban lévő HPA-tengely-szuppresszió kimutatásában (23).
A vizsgálat megkezdése után egy kis (n=26) pilot vizsgálat a reggeli szérum ACTH-tesztet a HPA-tengely-szuppresszió potenciális szűrővizsgálataként azonosította (24). Az ACTH-nak azonban rövid a felezési ideje, ami szigorú protokollt igényel a vizsgálathoz. A szerzők elismerik, hogy ez csak olyan nagy központokban lenne hasznos, ahol a helyszíni létesítmények ismerik a mintavételi és feldolgozási protokollokat. Bár a reggeli szérumkortizolszintet nem ajánlották szűrési célokra, az gyengén korrelál a HPA-tengely szuppressziójával, amint azt az arany standard metyraponvizsgálattal kimutatták (r=0,33, P=0,10)(24). A reggeli szérumkortizolvizsgálat a legtöbb kanadai klinikus számára könnyen elérhető. A teszt specificitása magas (megközelíti a 100%-ot, ha 83 nmol/l-es határértéket használunk); az érzékenység azonban gyenge (kb. 60%), és az eredmények mind fiziológiai, mind patológiai eltéréseknek vannak kitéve (14,16). A reggeli szérumkortizolszintet használtuk a potenciális HPA-tengely-szuppresszióval rendelkező gyermekek azonosítására, és emiatt előfordulhat, hogy kihagytunk szuppresszióval rendelkező gyermekeket. Az alacsony dózisú ACTH-stimulációs teszt megfelelő utóvizsgálata a szuppresszió szűrővizsgálatainak. Ez a legtöbb kanadai gyermekasztma-központban is elérhető, és nagy érzékenységgel rendelkezik a HPA-tengely szuppressziójának kimutatására (körülbelül 90%) (14). Fontos, hogy ennek a tesztnek a specificitása az irodalomban változó; egy nemrégiben végzett vizsgálatban 58% (25) és körülbelül 90% (14) között változik, és nem zárható ki a hamis pozitív eredmények lehetősége. Ettől függetlenül a reggeli szérumkortizolszint mérése növeli a betegek elővizsgálati valószínűségét, és a két teszt együttesen praktikus megközelítést jelent.
A szakirodalomban egy másik tanulmány az Egyesült Királyságban a mellékvese-krízis eseteit rögzítő gyermekorvosok és endokrinológusok körében végzett felmérést (12). A szerzők a HPA-tengely dinamikus vizsgálatával megerősített mellékvese-krízis 4,7%-os előfordulási arányáról számoltak be. A jelen tanulmánytól eltérően az esetek az ICS nagy dózisaihoz kapcsolódtak (500 μg/nap és 2000 μg/nap flutikazon vagy azzal egyenértékű dózis között). A jelenlegi európai irányelvek a ≥400 μg/nap flutikazon vagy azzal egyenértékű dózist kapó gyermekek szűrését javasolják (26). Egy újabb észak-amerikai irányelv azt javasolja, hogy a szűrést fontolóra kell venni az ≥500 μg/nap flutikazonban részesülő, az ICS adagjától függetlenül bármilyen tüneteket mutató, két egymást követő hétnél hosszabb ideig szájon át szedett kortikoszteroidot kapó gyermekeknél, az előző hat hónapban több mint három héten át többször szájon át szedett szteroidot kapó gyermekeknél, valamint a nagy dózisú ICS-t szedő gyermekeknél (14). A jelen vizsgálat eredményei alátámasztják ezeket az irányelveket, és kiegészülnek azzal a megfontolással, hogy a tünetektől függetlenül szűrni kell a közepes dózist kapókat.
Minden erőfeszítést meg kell tenni az ICS adagjának csökkentésére a legalacsonyabb hatékony dózisra, amellyel az asztma tüneteinek kontrollja elérhető. A hosszú hatású béta-agonista ICS-szel kombinált alkalmazása a jelen vizsgálatban nem járt együtt a HPA-tengely szuppressziójának előfordulásával, és lehetséges, hogy egyidejű alkalmazásával alacsonyabb hatásos dózis érhető el. Alacsony dózisú ICS-t kell alkalmazni kezdő adagként, és a jelenlegi kanadai irányelvek inkább az addicionális terápia alkalmazását támogatják, mint az ICS dózisának 250 μg/nap flutikazon vagy azzal egyenértékű, és mindenképpen 500 μg/nap feletti emelését (4). Ezenkívül a flutikazon esetében nem szignifikáns tendenciát találtunk a HPA-tengely szuppressziója felé. Ez az eredmény aggasztó a gyakorlatban alkalmazott flutikazon nagy százalékos arányának fényében, és a gyógyszer más rendelkezésre álló vegyületekhez képest fokozott lipofilitásának és nagy részecskeméretének tudható be (27,28). Ezt a megállapítást a jövőbeni, nagyobb vizsgálatokban meg kell vizsgálni.
Egy korábbi esetismertetésben négy gyermeknél azonosítottunk mellékvese-szuppressziót a flutikazon ICS hatására, amely a ciclesonidra való áttérés után javult (29). Emiatt a ciclesonidot javasolták ebben a helyzetben (14,29). Bár a ciclesonid mellékhatásairól szóló beszámolók hiányoznak a jelenlegi irodalomból, vizsgálatunkban két gyermeknél találtak HPA-tengely-szuppressziót ciclesonid hatására, ami az első leírt eseteket jelenti. Ezért, bár a ciclesonid előnyös lehet a HPA-tengely szuppressziójára adott válaszként, valószínűleg további kutatásokra van szükség a kezelésben betöltött pontos szerepét illetően.
A jelen vizsgálatnak több korlátja is volt. Először is, bár az ICS adagolásának időtartamát feljegyezték, nem volt ismert az ICS-kezelés teljes hossza a diagnózis óta. Ezért az ICS-használat kumulatív hatása jelen lehetett a mintánkban a felvételi kritériumaink ellenére (legalább három hónapos stabil adagolás és az előző három hónapban szájon át történő szteroid-használat hiánya). Bár az orális szteroid-használat tartós hatással lehet a HPA-tengelyre (akár egy évig is) (30), ezt a kizárási kritériumot nem alkalmaztuk, mivel ez korlátozta volna a minta méretét, és meghosszabbította volna a jelen vizsgálat toborzási időszakát. Ezt a tényezőt azonban a vizsgálat befejezésekor megvizsgálták (3. táblázat). Másodszor, az asztma súlyosságát nem minden betegnél mértük. Egy korábbi, a központunkban végzett ellenőrzés azonban megállapította, hogy a gyermekek többsége “közepesen tartós” asztma súlyosságú volt (1,17). Ezenkívül az ellenőrzés során a betegek 96%-át a Global Initiative for Asthma (GINA) (1) által közzétett irányelvek szerint kezelték, ami azt jelzi, hogy a központban összességében jól betartották a szabályokat. Ezért az eredmények leginkább egy kizárólag másodlagos beutalóval rendelkező központot tükröznek, amelybe olyan asztmás betegek tartoznak, akiket a háziorvosok korábban nem vagy nehezen kezeltek. Harmadszor, a reggeli szérumkortizolszint-vizsgálat gyenge érzékenységű, és a normális értékek nem zárják ki a HPA-tengely szuppresszióját. Ezért a prevalencia konzervatív becslés lehet, mivel több gyermeknél is előfordulhat, hogy az ACTH-stimulációs tesztek kórosak, de a reggeli szérumkortizolszint a normál tartományon belül van. A jövőbeni, nagyobb vizsgálatokban meg kell kísérelni a HPA tengely dinamikus tesztelését a vizsgálatban résztvevők mindegyikénél.