Resumen
La estructura tisular estratificada eléctricamente modifica significativamente la distribución de la corriente de radiofrecuencia (RF) en la dermis y en el tejido adiposo subcutáneo en comparación con la de un medio homogéneo. Sobre la base del modelo simple de distribución de la corriente de RF en una piel de dos capas que contiene dermis y subcutis, evaluamos la influencia del grosor de la dermis en la densidad de la corriente en las diferentes capas de la piel. En otras condiciones iguales, la densidad de corriente en la dermis es mayor para la piel que tiene una dermis más fina. Esto contradice el principal paradigma de la teoría de la radiofrecuencia, según el cual los resultados del tratamiento dependen principalmente de la temperatura máxima alcanzada en un tejido diana, ya que los mejores resultados clínicos a corto y largo plazo de la aplicación de radiofrecuencia en la piel se registraron en las zonas con una dermis más gruesa. Para resolver esta contradicción, se propone que el efecto a largo plazo de la radiofrecuencia puede realizarse mediante una modificación estructural del depósito de grasa subcutánea adyacente a la zona de piel tratada. La estimulación de estas células situadas cerca de la interfaz dermis/subcutis exigirá la concentración de la energía de RF aplicada en esta zona y requerirá la disposición óptima de los electrodos de RF en la superficie de la piel.
1. Introducción
Se suponía que la aplicación de corriente de radiofrecuencia (RF) a la piel podía modular sus propiedades mecánicas y, en consecuencia, mejorar la laxitud cutánea. Teóricamente, este efecto estaba relacionado con un calentamiento Joule de la dermis que provocaba cambios de conformación en su red de colágeno (el llamado efecto de «contracción del colágeno»), así como con la estimulación de la producción de colágeno de novo inducida por la temperatura elevada.
La mejora de la estructura de la piel facial tras la aplicación de la corriente de radiofrecuencia se demostró en diferentes estudios clínicos, aunque los resultados observados variaron en las distintas zonas faciales. Por ejemplo, el principal resultado notificado tras la aplicación de corriente de RF monopolar fue la mejora de la laxitud moderada de las mejillas, así como de los pliegues nasolabiales y mesolabiales; al mismo tiempo, la laxitud de la piel submandibular y de la parte superior del cuello demostró una mejora significativamente peor tras el mismo tratamiento. Por lo tanto, diferentes subáreas faciales en el mismo sujeto demuestran diversas mejoras después del mismo tratamiento de RF.
Las peculiaridades de la distribución de la corriente de RF en la piel están determinadas por diferentes parámetros externos, entre ellos el tipo y la disposición espacial de los electrodos de RF, así como por algunas características internas de la zona objetivo y por las características eléctricas de las vías desde los electrodos hasta el objetivo. Mientras que los parámetros externos pueden controlarse generalmente de forma fiable, las características internas pueden mostrar fuertes variaciones entre sujetos y entre zonas. Una importante propiedad interna de la piel que influye significativamente en la distribución de la corriente de radiofrecuencia es su estructura en capas con distintas interfaces entre los medios que tienen diferentes características eléctricas.
Desde el punto de vista eléctrico, las interfaces más importantes son el estrato córneo/la piel viable y la dermis/el tejido adiposo blanco subcutáneo (sWAT). La siguiente interfaz sWAT/músculo está normalmente alejada de la interfaz dermis/sWAT y su influencia en la distribución de la corriente en la dermis puede despreciarse en la primera aproximación. Esta estructura de la piel debería provocar la concentración de la corriente en el tejido que tiene la mayor conductividad eléctrica (dermis) y reducir su penetración en el sWAT, que es mucho más resistivo eléctricamente. Este efecto puede incluso dominar sobre las peculiaridades de la distribución de la corriente producida por la diferente disposición espacial de los electrodos en la superficie de la piel, disminuyendo así eficazmente la influencia de los parámetros externos en el resultado del tratamiento.
Suponiendo que la elevación de la temperatura local es la razón principal de la modulación mecánica de la piel observada después de la aplicación de la corriente de RF y teniendo en cuenta que esta elevación es cuadráticamente dependiente de la densidad de corriente local, el impacto de la corriente de RF en la piel debería mejorarse para la configuración de los electrodos de RF que proporcionan las densidades de corriente óptimas en una estructura objetivo predefinida. Esta disposición óptima de los electrodos de RF que tiene en cuenta la estructura de la piel en capas puede desviarse sustancialmente de la configuración correspondiente de los mismos electrodos colocados en la superficie de un medio homogéneo y es muy diferente de las configuraciones utilizadas habitualmente en las aplicaciones clínicas . Una configuración no óptima de los electrodos de radiofrecuencia puede reducir la densidad de corriente en la zona objetivo varias veces, disminuyendo así significativamente el efecto de calentamiento deseado.
El grosor de la dermis (DT) es el parámetro de escala universal de la piel estratificada eléctricamente . Todas las demás características espaciales del sistema, por ejemplo, la distancia entre los electrodos, pueden medirse en las unidades de DT. Cabe suponer que las variaciones del DT pueden influir en gran medida en la distribución de la corriente y son las principales responsables de las variaciones observadas entre zonas y entre sujetos de los resultados clínicos. El objetivo principal de este trabajo es analizar cómo las variaciones del DT pueden influir en la distribución de la corriente en la piel y comparar estos resultados teóricos con los resultados de las aplicaciones de corriente de RF en las zonas del cuerpo que tienen diferentes valores de DT.
2. Variaciones del grosor de la dermis facial
La información sobre las variaciones regionales, sexuales y dependientes de la edad del DT es contradictoria. Se sabe que los valores absolutos del DT dependen de que el procedimiento de medición sea diferente in vitro e in vivo, mientras que se ha afirmado que los valores del DT determinados in vitro son mayores que los correspondientes valores medidos in vivo . También se ha demostrado que el DT en la misma zona del cuerpo puede variar significativamente con la edad y el grado de fotodaño.
El grosor de la piel facial en cadáveres adultos demuestra fuertes variaciones espaciales siendo en promedio mayor en las zonas de las mejillas y la barbilla y menor en el cuello . Por ejemplo, en , el DT en el cuello varió en el rango (0,25 mm, 0,80 mm), mientras que varió en el rango (0,57 mm, 1,62 mm) en la eminencia malar y (1,04 mm, 1,20 mm) en la zona de las mejillas. Las mediciones de los puntos característicos en 45 cadáveres (27 hombres y 18 mujeres) proporcionaron los espesores de mm para las zonas no arrugadas de la piel, mientras que todo el rango de valores medidos fue de (0,35 mm, 1,65 mm) . Los valores de DT en las localizaciones de las arrugas en los mismos sujetos fueron de mm con un rango de (0,12 mm, 1,74 mm). Contrariamente a estos resultados, las mediciones del grosor de la piel con ultrasonidos de 20 MHz in vivo proporcionaron unos valores medios de DT de aproximadamente 1,6 mm en la zona de las mejillas y de más de 2,5 mm en la barbilla.
Las variaciones entre sujetos para las mismas subáreas faciales son también elevadas. Según , los valores individuales de DT en la zona de la eminencia malar medidos en tres cadáveres fueron de mm, mm y mm, respectivamente. El DT medio de los tres sujetos fue de mm, lo que demuestra que el elevado coeficiente de variación obtenido en este estudio se debe principalmente a fuertes variaciones intrasujeto. Al mismo tiempo, el coeficiente de variación para el perfil del DT en la misma subárea facial fue suficientemente menor, siendo para los sujetos individuales de alrededor del 3-7%. Así pues, en una primera aproximación, las variaciones del perfil del grosor de la piel dentro de la misma subárea facial pueden despreciarse, pero estas variaciones deben tenerse en cuenta si se consideran las diferentes subáreas de un mismo sujeto o si se consideran diferentes sujetos. Si tales variaciones del DT pueden influir significativamente en la distribución de la corriente y en la correspondiente elevación de la temperatura en la piel, los valores absolutos del DT en una zona facial determinada deberían correlacionarse con la eficacia observada del tratamiento de RF.
3. Efecto del DT en la distribución de la corriente de RF en la piel
Para determinar cómo la distribución de la corriente en una piel estratificada depende del DT, consideraremos primero el electrodo de corriente monopolar colocado en la superficie de la piel. Dado que la capa córnea de la piel es muy fina, se despreciará su influencia en la distribución de la corriente en la dermis. La piel es un dieléctrico con pérdidas y, por lo tanto, el potencial eléctrico producido en una estructura de capas eléctricas puede encontrarse como una solución de la ecuación de Poisson teniendo en cuenta las propiedades dieléctricas así como la polarización de las interfaces entre las capas. Para resolver este problema analíticamente, se considerará una aproximación en la que se desprecia esta polarización; esta aproximación tiene en cuenta las radiofrecuencias para las que la piel es predominantemente conductora de la electricidad. Por lo tanto, las corrientes conductoras en las capas individuales de la piel deben ser mucho mayores que las correspondientes corrientes de desplazamiento, es decir, , donde es la frecuencia de la corriente, es la conductividad eléctrica a la frecuencia , es la permitividad del espacio libre, y es la permitividad relativa del tejido a la frecuencia . Esto reduce la ecuación de Poisson a la ecuación de Laplace: donde es el radio-vector y es la conductividad eléctrica local del tejido objetivo que depende de la frecuencia de la corriente, . Además, consideraremos la piel como una estructura de dos capas con un límite plano, isotrópico y homogéneo dermis/subcutis situado en paralelo a la superficie de la piel. Aunque este modelo es una simplificación, ofrece la posibilidad de analizar la influencia de la DT en la distribución de la corriente en la piel.
La densidad de corriente local, , puede hallarse a partir de la siguiente ecuación:
La ecuación (1) puede resolverse fácilmente para el electrodo puntual situado en la parte superior de un medio estratificado en una forma integral escrita en coordenadas cilíndricas . En esta geometría, cada punto de la piel puede ser descrito por el conjunto de tres parámetros , donde es la distancia radial desde el electrodo de RF, es la profundidad en la piel, y es el acimut. Si la fuente de corriente monopolar puntual se sitúa en el eje polar y el medio adyacente puede considerarse isótropo, la distribución de los potenciales será independiente de . Los potenciales eléctricos en la dermis y en el SWAT producidos por un electrodo de RF monopolar colocado en la superficie de la piel y que suministra la corriente total en la piel pueden presentarse en coordenadas cilíndricas en formas integrales :donde es el grosor de la dermis; es el coeficiente de reflexión de la corriente en la interfaz dermis/sWAT, ; y son las conductividades eléctricas de la dermis y del SWAT, respectivamente; y es la función de Bessel de orden cero. En (3) y (4), el índice se refiere a la dermis, al subcutis y a la corriente monopolar, respectivamente.
A partir de (3) y (4), la distribución del potencial eléctrico en la piel depende del coeficiente de reflexión , que varía con la estructura morfológica y el estado fisiológico de la dermis y el sWAT y que es un parámetro de dispersión. Por ejemplo, para una corriente de RF de , la conductividad eléctrica de la piel viable es de aproximadamente , mientras que la conductividad eléctrica media del sWAT es de aproximadamente . Así, el valor «fisiológico» de para esta interfaz es de aproximadamente 0,905 . El aumento de dos veces por el mismo valor de reducirá a aproximadamente 0,800; la reducción de dos veces aumentará hasta 0,950.
A partir de (2) y (4), los componentes radiales, , y verticales, , de la densidad de corriente en sWAT pueden presentarse como índicesIn y , y se refieren a los componentes radiales y verticales de la densidad de corriente y el índice se refiere a la estructura de la piel en capas. Los componentes correspondientes de las densidades de corriente en un medio homogéneo son
Para comparar los componentes verticales de la corriente de RF monopolar a la misma profundidad bajo el electrodo () en sWAT en las pieles estratificadas y homogéneas, consideraremos la siguiente relación:
At , la relación de las densidades de corriente en la piel estratificada y homogénea en (correspondiente a la ubicación de la interfaz dermis/sWAT) es . Dado que describe la corriente de RF que atraviesa la interfaz dermis/sWAT y entra en el subcutis en , puede concluirse que, en condiciones «fisiológicas» (), la distribución de la corriente cerca de la interfaz dermis/sWAT se modifica de tal manera que entrará aproximadamente 9 veces menos corriente de RF en el sWAT bajo el electrodo de RF monopolar en una piel estratificada que en un medio homogéneo. A , esta relación será , respectivamente. Se observa que la desviación de la distribución de la corriente en la piel estratificada con respecto a su distribución en un medio homogéneo aumenta rápidamente con .
4. Efecto del DT en la densidad de corriente de RF en la interfaz dermis/sWAT
Para evaluar la influencia del DT en la densidad de corriente de RF en la interfaz dermis/sWAT, consideremos la configuración bipolar de los electrodos de RF en la piel. El potencial eléctrico producido por los electrodos bipolares es la suma de los potenciales de dos electrodos monopolares, teniendo en cuenta que los potenciales producidos por los electrodos individuales en una configuración bipolar tienen los signos opuestos.
El componente radial de la densidad de corriente bipolar en la dermis a la profundidad bajo la piel para puede encontrarse a partir de (5):donde y son las densidades de corriente en la piel estratificada y homogénea, respectivamente, y el índice se refiere a una corriente bipolar. A partir de (9) se puede observar fácilmente que, para una distancia fija entre los electrodos y a una profundidad fija bajo la piel, la densidad de corriente local en la piel estratificada se reduce rápidamente con . Por lo tanto, la dermis más fina debería mostrar una mayor concentración de corriente de RF en comparación con la más gruesa.
Comparemos ahora los componentes radiales de las densidades de corriente de RF en la interfaz dermis/sWAT para la dermis de un grosor simple () y doble (). A partir de (9), la relación entre la densidad de corriente en esta interfaz en la piel que tiene el espesor y la densidad de corriente correspondiente en la piel que tiene el espesor 2d es para , respectivamente. Por lo tanto, al aumentar la distancia entre los electrodos de RF, se reduce la influencia del DT en la distribución de la corriente cerca de la interfaz dermis/sWAT. Sin embargo, para la distancia pequeña , que corresponde a la configuración óptima de los electrodos que proporciona la mayor densidad de corriente posible, la influencia de la DT es muy fuerte.
A continuación, consideraremos la fracción de la corriente de RF que atraviesa la interfaz dermis/dWAT. Como se demostró en , para un electrodo de RF monopolar, en un medio eléctricamente homogéneo (), el 50% de la corriente de RF fluye hacia el sWAT a través del círculo de radio . En un tejido estratificado con coeficiente de reflexión de este radio debe ser aproximadamente . Esto significa que la entrada del 50% de la corriente de RF en el sWAT en la piel estratificada se distribuirá sobre la superficie que es aproximadamente 184 veces mayor que la superficie correspondiente en un medio homogéneo. En otras palabras, la corriente de RF en un medio estratificado se redistribuye fuertemente y entra en el sWAT no directamente bajo el electrodo de RF, sino lejos de él. Es importante destacar que el radio característico de la superficie que recoge la corriente de RF es proporcional al DT. Si se duplica el valor de DT, la superficie que recoge la misma cantidad de corriente de RF se multiplicará por cuatro, con lo que se reducirá considerablemente el efecto de calentamiento cerca de la interfaz. Además, el radio característico de la superficie que recoge la corriente de RF depende en gran medida del coeficiente de reflexión y de la configuración de RF (monopolar o bipolar).
5. Discusión
La distribución de la corriente de RF en la piel depende de su estructura eléctrica en capas y puede desviarse significativamente de la distribución correspondiente en un medio homogéneo. Dos parámetros físicos internos de la piel que pueden influir fuertemente en esta distribución son (1) el grosor de la dermis y (2) el coeficiente de reflexión de la corriente en la interfaz dermis/sWAT, que describe la diferencia en las propiedades eléctricas de dos medios adyacentes.
Las variaciones del DT pueden modular significativamente la distribución de la corriente en la dermis, así como su penetración en el sWAT. Por ejemplo, en el caso de que la piel tenga los espesores de 1 mm y 2 mm y para la misma distancia entre los electrodos de RF de L = 10 mm, la relación de las densidades de corriente en la piel más gruesa/más fina en la interfaz dermis/sWAT en nuestro modelo será aproximadamente de 0,546. Dado que la elevación de la temperatura local es proporcional al cuadrado de la densidad de corriente, la temperatura inducida en este punto en la piel más gruesa será sólo el 29,8% de su valor en la más fina. Esto demuestra claramente que, en una piel con capas eléctricas, la corriente de radiofrecuencia se concentra mucho más en la dermis más fina que en la más gruesa y, en consecuencia, debe producir un calentamiento más fuerte en una piel más fina. Este resultado parece paradójico, ya que no confirma la correlación positiva entre la eficacia de las aplicaciones de radiofrecuencia en diferentes zonas faciales y sus valores de DT observados en los estudios clínicos. De hecho, la zona de las mejillas que tiene un DT mayor demostró una mejor reacción a la misma cantidad de corriente de RF que las zonas del cuello o la frente que tienen la dermis más fina.
Una posibilidad para resolver esta confrontación sería suponer que no las densidades de corriente locales (y por lo tanto no las temperaturas locales), sino más bien el volumen total calentado (mientras que con una temperatura media más baja en el caso de la dermis más gruesa) es el principal responsable de los resultados clínicos observados a corto plazo después de las aplicaciones de RF. Suponiendo que el efecto clínicamente observado de la corriente de RF en la piel esté relacionado con una modulación del volumen de la dermis, podemos especular sobre el mecanismo biofísico que podría estar principalmente implicado en este proceso. En general, dos componentes de la piel pueden ser responsables de su rápida modulación de volumen, ya que sólo ellos ocupan porciones significativas de este tejido. El primer componente es el colágeno dérmico, que por las altas temperaturas puede cambiar su volumen a través de la desnaturalización (contracción) o a través del aumento de su cantidad (producción de colágeno de novo). Este mecanismo fue criticado en . El segundo componente de la piel que puede reaccionar rápidamente a la corriente de radiofrecuencia es el agua, cuyo contenido depende en gran medida de la concentración local de glicosaminoglicanos y especialmente del hialuronano (HA). Se sabe que ya la hipertermia leve de unos 42°C puede aumentar significativamente la producción de AH en un tejido objetivo . Dicha producción endógena de AH conducirá a una acumulación local de agua en la dermis. De hecho, se ha demostrado que la dermis reticular porcina reacciona a la aplicación de la corriente de radiofrecuencia con la formación de un edema a corto plazo. Este efecto se manifestará en un aumento de la turgencia cutánea, lo que puede explicar la mejora de la textura de la piel inmediatamente después de los tratamientos de RF. Dicha modificación de la estructura de la piel debería observarse con temperaturas significativamente más bajas que las necesarias para la contracción del colágeno.
Si bien la rápida acumulación de AH puede explicar los resultados a corto plazo observados tras los tratamientos de RF, este efecto no puede ser responsable de los resultados clínicos a largo plazo que también se reclamaron. El objetivo potencial que puede estar implicado en la mejora a largo plazo de los parámetros mecánicos de la piel es el sWAT, especialmente su capa superficial. Este depósito especial de grasa contiene los adipocitos que tienen la capacidad de cambiar rápidamente su número y volumen y, por lo tanto, pueden influir suficientemente en el aspecto de la piel. Los adipocitos de esta capa pueden reaccionar rápidamente a la aplicación de diferentes factores físicos.
La reacción de la sWAT a las corrientes de radiofrecuencia debería estar generalmente relacionada con una modificación de la matriz extracelular en la sWAT que contiene diferentes estructuras de colágeno. Las conductividades eléctricas de los colágenos son mucho más altas que la conductividad eléctrica de los triglicéridos que llenan los adipocitos y que ocupan el volumen principal del sWAT. Esta diferencia en las conductividades eléctricas dará lugar a una concentración de corriente de RF en redes de colágeno relativamente finas situadas alrededor (fibrosis pericelular) o entre (fibrosis intercelular) de adipocitos individuales. Dicha concentración de corriente de RF proporcionará densidades de corriente suficientemente altas en las estructuras de colágeno del sWAT incluso en el caso de que la parte principal de la corriente de RF se refleje y sólo una pequeña parte de ella atraviese el límite dermis/subcutis, como se describió en el modelo anterior.
Muy recientemente se ha demostrado que las estructuras anatómicas del tejido adiposo en diferentes compartimentos de grasa facial pueden variar significativamente . Por ejemplo, el compartimento graso labial, caracterizado por un tipo «fibroso» de TAE, contiene los pequeños grupos de adipocitos maduros incrustados en una densa matriz de colágeno; el compartimento malar, que tiene un tipo «estructural» de TAE, contiene los lóbulos de adipocitos maduros cubiertos homogéneamente por finas fibras de colágeno. Aunque esta cuestión no se ha investigado de forma sistemática, existen algunos indicios de que el grosor de la dermis local se correlaciona con la estructura del sWAT adyacente. Así, una dermis más gruesa en la zona labial se correlaciona con un tipo de WAT «fibroso» en el compartimento de sWAT adyacente. Por otro lado, una dermis más fina en la zona malar se correlaciona con un depósito de sWAT de tipo «estructural» adyacente. Dado que el sWAT de tipo «fibroso» contiene significativamente más estructuras fibróticas que el sWAT «estructural», la zona labial debería mostrar un menor calentamiento en la dermis; sin embargo, un mayor calentamiento en el sWAT adyacente debería conducir al refuerzo de las estructuras fibróticas en este tejido y, por tanto, al cambio de las propiedades mecánicas y el aspecto de la piel adyacente. Este mecanismo puede resolver las contradicciones entre los efectos biofísicos de las corrientes de RF y los resultados clínicos observados; sin embargo, desplaza claramente los objetivos de las corrientes de RF en las aplicaciones estéticas de la dermis a la matriz extracelular en la sWAT.
Recientemente, se demostró en un diseño contralateral que un pretratamiento con corriente de RF mejora la eficacia y la longevidad de los rellenos a base de HA por rejuvenecimiento del tercio medio facial . Esto se correlaciona con la teoría propuesta en , que explicaba los efectos a largo plazo de los rellenos de tejidos blandos por la estimulación de la proliferación y la diferenciación de las células madre derivadas del tejido adiposo, así como por la modificación local de la estructura del tejido adiposo.
Por lo tanto, se puede suponer que una mejora de la piel a largo plazo observada tras la aplicación de RF a la piel está relacionada con una modificación estructural local de sWAT inducida por la corriente de RF. Este efecto debería depender en gran medida de la densidad de la corriente de RF cerca de la interfaz dermis/sWAT, que definirá la parte de la corriente de RF que penetra en el sWAT. Al mismo tiempo, las temperaturas umbral superiores a 60 °C que se suponían suficientes para los resultados clínicos a largo plazo tras las aplicaciones de RF basadas en la teoría de la contracción del colágeno no son necesarias para la modificación estructural de la estructura del sWAT. Esto se ve respaldado indirectamente por las observaciones clínicas de que el tratamiento de la misma zona facial con baja energía de RF aplicada en múltiples pasadas puede proporcionar incluso mejores resultados que la aplicación de alta energía de RF en una sola pasada.
6. Conclusión
La estructura tisular estratificada eléctricamente modifica significativamente la distribución de la corriente en la dermis y el sWAT mediante la aplicación tanto monopolar como bipolar de la corriente de RF. Dado que el grosor de la dermis varía significativamente en diferentes áreas faciales, este efecto debe conducir a una distribución espacial fuertemente inhomogénea de la densidad de corriente. Esta inhomogeneidad de la corriente conducirá a una inhomogeneidad aún más significativa en el campo de temperatura inducido. Este efecto contradice el paradigma principal de la teoría de la radiofrecuencia, según el cual los resultados del tratamiento dependen principalmente de la temperatura máxima en un tejido diana, ya que los mejores resultados clínicos a corto y largo plazo de la aplicación de radiofrecuencia se registraron en las zonas con la dermis más gruesa. Para resolver esta contradicción, proponemos que el principal efecto a corto plazo de la aplicación de radiofrecuencia está relacionado con la acumulación de hialuronano y agua en la dermis, lo que debe hacer que el efecto de la corriente de radiofrecuencia en la piel sea mucho menos dependiente de la temperatura, como se suponía antes. Además, se supone que el efecto a largo plazo de la RF se realiza a través de la modificación estructural del depósito de grasa subcutánea adyacente a la zona de la piel tratada.
Las variaciones del DT pueden influir significativamente en la distribución de la corriente y, por tanto, en los perfiles de temperatura en la dermis y el sWAT. Para proporcionar la modificación estructural del depósito de sWAT adyacente, la energía de RF debe concentrarse de forma óptima en la interfaz dermis/subcutis. Esta optimización depende principalmente de la configuración de los electrodos de RF. Teniendo en cuenta que el DT puede variar de 4 a 8 veces entre las diferentes áreas faciales, es muy dudoso que el tratamiento óptimo de radiofrecuencia en toda la cara pueda proporcionarse con una única configuración fija de electrodos de radiofrecuencia.
Intereses en competencia
El Dr. I. L. Kruglikov es el socio gerente de Wellcomet GmbH. En este trabajo no se han utilizado métodos ni dispositivos de Wellcomet GmbH.