Una delle domande che mi vengono poste più spesso, da persone al di fuori dell’industria farmaceutica, è se i farmaci generici sono davvero uguali a quelli originali di marca. La mia risposta è sempre stata la stessa: che sì, lo sono. E questa è ancora la mia risposta, ma dovrò modificarla un po’, perché stiamo vedendo un’eccezione in questo momento. Aggiornamento: altre eccezioni stanno comparendo nella sezione dei commenti.
Purtroppo, “in questo momento” risulta, in questo caso, significare “negli ultimi cinque anni”. Il problema qui è il bupropione (nome commerciale Wellbutrin), il noto antidepressivo. Una sua versione generica è arrivata sul mercato nel 2006, ed è passata attraverso la solita revisione della FDA. Per i farmaci generici, la grande domanda è la bioequivalenza: forniscono lo stesso ingrediente nello stesso modo del farmaco e della formulazione originariamente approvati? L’agenzia richiede che le richieste di farmaci generici mostrino la prova di questo per la loro versione.
Per il bupropione/Wellbutrin, il caso è complicato dalle due dosi approvate, 150mg e 300mg. La dose più alta è associata a un rischio di convulsioni, che ha fatto sì che la FDA concedesse una deroga per i suoi test – hanno invece estrapolato dai dati di 150 mg. E proprio qui è dove le bandiere rosse hanno cominciato ad alzarsi. L’agenzia ha cominciato a ricevere rapporti, quasi immediatamente, di problemi con la dose generica da 300 mg. In molti casi, questi problemi (mancanza di efficacia e/o aumento degli effetti collaterali) si sono risolti quando i pazienti sono tornati alla formulazione originale di marca. Quel link mostra anche i dati faramacocinetici che confrontano i due dosaggi da 150 mg (marca e generico), che risultano avere alcune differenze, soprattutto nel tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (il generico è arrivato un po’ più velocemente).
All’epoca, però, come mostra quel link, la FDA decise che a causa del complicato decorso clinico della depressione (e della terapia antidepressiva) non poteva dare la colpa dei problemi riportati a una differenza tra i due prodotti da 300 mg. Un gran numero di pazienti stava prendendo ciascuno di essi, e il numero di problemi riportati avrebbe potuto essere spiegato con le solite variazioni:
La FDA considera la forma generica di bupropione XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) bioequivalente e terapeuticamente equivalente a (intercambiabile con) Wellbutrin XL 300 mg. Anche se ci sono piccole differenze nei profili farmacocinetici di queste due formulazioni, esse non sono al di fuori dei confini stabiliti per l’equivalenza né sono diverse da altri prodotti di bupropione noti per essere efficaci. La natura ricorrente della (depressione maggiore) offre una spiegazione scientificamente ragionevole per le segnalazioni di mancanza di efficacia dopo il passaggio a un prodotto generico. Gli effetti avversi (per esempio, mal di testa, disturbi gastrointestinali, affaticamento e ansia) riportati in seguito al passaggio erano relativamente pochi e tipici degli eventi avversi al farmaco riportati nei gruppi farmaco e placebo nella maggior parte degli studi clinici. .
Ma sembra che abbiano cambiato idea su questo. Sembra che le segnalazioni abbiano continuato ad arrivare, e siano state associate più frequentemente alla versione generica commercializzata da Teva (e prodotta da Impax Pharmaceuticals). La pagina della FDA che ho citato sopra non è datata, ma sembra risalire alla fine del 2007 o giù di lì. A quanto pare, l’agenzia stava chiedendo a Teva di condurre lo studio di bioequivalenza mancante con il loro prodotto da 300 mg. Vedere Q12 in questa pagina:
FDA ha continuato a rivedere le relazioni postmarketing per tutto il 2007. Nel novembre 2007, prendendo in considerazione i rapporti sulla mancanza di efficacia, la FDA ha richiesto che Impax/Teva conducesse uno studio di bioequivalenza confrontando direttamente Budeprion XL 300 mg con Wellbutrin XL 300 mg. Il protocollo dello studio prevedeva l’arruolamento di pazienti che avevano riportato problemi dopo il passaggio da Wellbutrin XL 300 mg a Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva ha iniziato lo studio, ma lo ha terminato alla fine del 2011, riferendo che nonostante gli sforzi per iscrivere i pazienti, Impax/Teva non era in grado di reclutare un numero significativo di pazienti affetti.
L’agenzia apparentemente stava continuando a ricevere segnalazioni di problemi, perché hanno finito per decidere di eseguire il proprio studio, che è una mossa non comune. Questo è stato avviato prima che Teva rinunciasse ufficialmente al suo studio, il che dà l’impressione che la FDA non si aspettasse nulla di utile da loro a quel punto:
Nel 2010, a causa dell’interesse per la salute pubblica di ottenere dati di bioequivalenza, la FDA ha deciso di sponsorizzare uno studio di bioequivalenza confrontando Budeprion XL 300 mg con Wellbutrin XL 300 mg. Lo studio sponsorizzato dalla FDA ha arruolato 24 volontari adulti sani e ha esaminato il tasso e l’entità dell’assorbimento dei due prodotti farmaceutici in condizioni di digiuno. In quello studio, i cui risultati sono diventati disponibili nell’agosto 2012, Budeprion XL 300 mg non è riuscito a dimostrare la bioequivalenza con Wellbutrin XL 300 mg.
Quello studio sponsorizzato dalla FDA è ciò che ha portato alla recente decisione di ritirare il prodotto Imapax/Teva 300 mg dal mercato. Il loro dosaggio da 150 mg è ancora approvato, e non sembra essere stato associato ad alcun aumento di segnalazioni di problemi (nonostante le piccole ma reali differenze PK notate sopra). E vale anche la pena notare che ci sono altri quattro prodotti generici di bupropione/Wellbutrin da 300 mg là fuori, che non sembrano aver causato problemi.
Di quanto grande è la differenza? Ci sono diverse misure che vengono utilizzate per misurare i livelli di sangue di un farmaco. Hai Cmax, la concentrazione massima che si vede ad un dato dosaggio, e c’è anche Tmax, il tempo in cui si verifica la concentrazione massima. E se si tracciano i livelli ematici contro il tempo, si ottiene anche l’AUC (area sotto la curva), che è una misura dell’esposizione totale che una data dose fornisce. Ci sono molti modi in cui queste misure possono funzionare: un farmaco assorbito molto rapidamente avrà un Tmax precoce e una grande Cmax, per esempio, ma quella concentrazione potrebbe anche scendere rapidamente, il che potrebbe portare a una AUC più bassa di una formulazione dello stesso farmaco (alla stessa dose nominale) che è arrivata più lentamente e spalmata su un periodo di tempo più lungo. Per aggiungere al divertimento, alcuni farmaci hanno un’efficacia che è più guidata da quanto in alto possono arrivare i loro valori Cmax, mentre altri sono più guidati da quanto sono grandi le AUC. E nel caso del bupropione/Wellbutrin, c’è un’ulteriore complicazione: parte dell’efficacia del farmaco è dovuta a un metabolita, un ulteriore composto prodotto nel fegato dopo la somministrazione, e anche questi metaboliti hanno i loro profili PK. La FDA vuole che l’intervallo statistico di confidenza del 90% cada tra l’80 e il 125% rispetto al farmaco originale, e in questo caso l’IC del 90% era 77-96%. Anche la Cmax era decisamente più bassa – l’IC al 90% era 65-87% del prodotto di marca. E mentre l’agenzia non fornisce numeri per il metabolita, dichiarano anche che non ha raggiunto gli standard. Ci sono farmaci, va detto, che sarebbe ancora efficace a questi livelli, ma Wellbutrin chiaramente non è uno di loro.
Il mio proprio prendere è che la FDA era disposto a considerare i rapporti avversi come solo la solita situazione clinica rumorosa con un antidepressivo fino a quando gli altri generici sono stati approvati, a quel punto è diventato chiaro che i problemi erano clustering intorno al prodotto Impax/Teva. Ecco come la FDA affronta la domanda “Perché non l’abbiamo scoperto prima?”:
Q17. In retrospettiva, le decisioni della FDA riguardo all’approvazione e al monitoraggio in corso di Budeprion XL 300 mg erano appropriate? Un approccio meno cauto nello studio della bioequivalenza di Budeprion XL 300 mg avrebbe potuto portare i dati alla luce prima. Lo studio sponsorizzato dalla FDA è stato completato solo poche settimane fa, che è un tempo molto breve per i dati di un esperimento clinico da annunciare al pubblico.
Bupropione è associato a un rischio di convulsioni, che era la base dell’approccio cauto dell’Agenzia per quanto riguarda i primi studi di bioequivalenza di Budeprion XL, in cui i dati sono stati estrapolati da Budeprion XL 150 mg nei pazienti alle conseguenze previste di esposizione a Budeprion 300 mg. In retrospettiva, è chiaro che questa estrapolazione non ha fornito la giusta conclusione riguardo alla bioequivalenza di Budeprion XL 300 mg. La FDA ha anche molta più conoscenza oggi del rischio associato alle convulsioni dei farmaci contenenti bupropione. Il disegno di prova dello studio avviato dallo sponsor nel 2007 avrebbe potuto avere successo, se fosse stato sostituito dal disegno di prova impiegato nel recente studio sponsorizzato dalla FDA.
Ovviamente, il disegno di prova nello studio avviato dallo sponsor nel 2007 era quello richiesto dalla FDA. Ma Teva, da parte sua, non sembra essere stata una palla di fuoco nel reclutare e completare quello studio. È abbastanza possibile, però, che non potevano radunare abbastanza pazienti che avevano avuto problemi con il passaggio al generico ed erano anche disposti a tornare indietro e sperimentare di nuovo per la causa della scienza. Nel complesso, penso che la FDA sia più responsabile per aver lasciato che le cose andassero avanti così a lungo come hanno fatto, ma c’è un sacco di colpa per andare in giro.
Ancora, trovo che questo post su Forbes sia pieno di iperventilazione non necessaria. Non si direbbe, leggendolo, che la FDA ha inizialmente rinunciato al requisito di 300 mg di test in questo caso a causa del rischio di convulsioni. C’è una linea lì dentro su come l’agenzia sta facendo dei pazienti le loro cavie non testando alla dose più alta, ma si sarebbe potuto ottenere gli stessi punti di discussione dopo uno studio a 300 mg che ha danneggiato i suoi pazienti, che è quello che sembrava al momento sarebbe successo. Non sapreste nemmeno che le altre formulazioni generiche da 300 mg non sembrano essere state associate ad un aumento delle segnalazioni di eventi avversi.
E quel post fa molto parlare del fatto che questi test di bioequivalenza sono lasciati ai produttori. È così: ma se volete cambiare questo, dovrete (1) finanziare la FDA a un livello molto più alto, e (2) aspettare più a lungo che si verifichino gli interruttori generici. I produttori generici eseguiranno questi test nel primo momento possibile, dato che vogliono entrare nel mercato. La FDA li eseguirà quando si troverà a farlo; non hanno affatto gli stessi incentivi. I loro incentivi, infatti, oscillano tra “Non approvare – potrebbero esserci problemi” e “Approvare assolutamente – potremmo perdere un beneficio”. I venti della fortuna fanno oscillare la linea tra questi due in continuazione.
In questo caso, penso che la FDA avrebbe dovuto esercitare la sua funzione di tribunale di ultima istanza prima e con più forza. Ma è facile per me dirlo, seduto dove sono. Non devo vedere la massa di rumorosi rapporti di eventi avversi che arrivano sulla traversa giorno dopo giorno. Se l’agenzia agisse immediatamente e con forza su ognuno di essi, non avremmo nessun farmaco sul mercato. C’è una via di mezzo, ma ragazzi, è difficile da trovare.