FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Lopressor è un bloccante dei recettori adrenergici beta1-selettivo (cardioselettivo). Questo effetto preferenziale non è assoluto, tuttavia, e a concentrazioni plasmatiche più elevate, Lopressor inibisce anche i beta2-adrenorecettori, principalmente situati nella muscolatura bronchiale e vascolare.
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato l’attività beta-bloccante del metoprololo, come dimostrato da (1) riduzione della frequenza cardiaca e della portata cardiaca a riposo e durante l’esercizio, (2) riduzione della pressione sanguigna sistolica durante l’esercizio, (3) inibizione della tachicardia indotta da isoproterenolo e (4) riduzione della tachicardia ortostatica riflessa.
Ipertensione
Il meccanismo degli effetti antipertensivi degli agenti beta-bloccanti non è stato completamente chiarito. Tuttavia, sono stati proposti diversi meccanismi possibili: (1) antagonismo competitivo delle catecolamine nei siti periferici (specialmente cardiaci) dei neuroni adrenergici, che porta alla diminuzione della gittata cardiaca; (2) un effetto centrale che porta alla riduzione dell’efflusso simpatico alla periferia; e (3) soppressione dell’attività della renina.
Angina Pectoris
Bloccando gli aumenti indotti dalla catecolamina nella frequenza cardiaca, nella velocità e nell’estensione della contrazione miocardica e nella pressione sanguigna, Lopressor riduce le richieste di ossigeno del cuore a qualsiasi livello dato di sforzo, rendendolo così utile nella gestione a lungo termine dell’angina pectoris.
Infarto miocardico
Il meccanismo preciso di azione di Lopressor in pazienti con sospetto o definito infarto miocardico non è noto.
Farmacodinamica
La selettività beta1 relativa è dimostrata da quanto segue: (1) in soggetti sani, Lopressor non è in grado di invertire gli effetti vasodilatatori beta2-mediati dell’epinefrina. Questo contrasta con l’effetto dei beta-bloccanti non selettivi (beta1 più beta2), che invertono completamente gli effetti vasodilatatori dell’epinefrina. (2) Nei pazienti asmatici, Lopressor riduce FEV1 e FVC significativamente meno di un beta bloccante non selettivo, propranololo, a dosi equivalenti di blocco del recettore beta1.
Lopressor non ha attività simpaticomimetica intrinseca, e l’attività stabilizzante della membrana è rilevabile solo a dosi molto maggiori di quelle richieste per il blocco beta. Esperimenti sugli animali e sull’uomo indicano che Lopressor rallenta la frequenza sinusale e diminuisce la conduzione del nodo AV.
Quando il farmaco è stato infuso per un periodo di 10 minuti, in volontari normali, il blocco beta massimo è stato raggiunto a circa 20 minuti. L’effetto beta-bloccante massimo equivalente si ottiene con dosi orali e endovenose nel rapporto di circa 2,5:1. C’è una relazione lineare tra il log dei livelli plasmatici e la riduzione della frequenza cardiaca da sforzo.
In diversi studi su pazienti con infarto miocardico acuto, la somministrazione endovenosa seguita da quella orale di Lopressor ha causato una riduzione della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna sistolica e della portata cardiaca. Il volume dell’ictus, la pressione sanguigna diastolica e la pressione diastolica finale dell’arteria polmonare sono rimasti invariati.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità orale stimata del metoprololo a rilascio immediato è circa il 50% a causa del metabolismo presistemico che è saturabile portando ad un aumento non proporzionale dell’esposizione con l’aumento della dose.
Distribuzione
Il metoprololo è ampiamente distribuito con un volume di distribuzione riportato da 3,2 a 5,6 L/kg. Circa il 10% del metoprololo nel plasma è legato all’albumina del siero. Il metoprololo è noto per attraversare la placenta e si trova nel latte materno. Il metoprololo è anche noto per attraversare la barriera emato-encefalica in seguito a somministrazione orale e sono state riportate concentrazioni nel CSF vicine a quelle osservate nel plasma. Il metoprololo non è un substrato significativo della P-glicoproteina.
Metabolismo
Il Lopressor è metabolizzato principalmente dal CYP2D6. Il metoprololo è una miscela racemica di enantiomeri R e S, e quando viene somministrato per via orale, mostra un metabolismo stereo selettivo che dipende dal fenotipo di ossidazione. Il CYP2D6 è assente (poveri metabolizzatori) in circa l’8% dei caucasici e in circa il 2% della maggior parte delle altre popolazioni. I poveri metabolizzatori del CYP2D6 mostrano concentrazioni plasmatiche di Lopressor diverse volte superiori rispetto ai metabolizzatori estensivi con attività CYP2D6 normale, diminuendo così la cardioselettività di Lopressor.
Eliminazione
L’eliminazione di Lopressor avviene principalmente per biotrasformazione nel fegato. L’emivita media di eliminazione del metoprololo è da 3 a 4 ore; nei poveri metabolizzatori CYP2D6 l’emivita può essere da 7 a 9 ore. Circa il 95% della dose può essere recuperato nelle urine. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori estesi), meno del 10% di una dose endovenosa viene escreto come farmaco invariato nelle urine. Nei metabolizzatori poveri, fino al 30% o 40% delle dosi orali o endovenose, rispettivamente, possono essere escreti invariati; il resto viene escreto dai reni come metaboliti che sembrano non avere attività beta-bloccante. La clearance renale degli stereo-isomeri non mostra stereoselettività nell’escrezione renale.
Popolazioni speciali
Pazienti geriatrici
La popolazione geriatrica può mostrare concentrazioni plasmatiche leggermente più elevate di metoprololo come risultato combinato di un diminuito metabolismo del farmaco nella popolazione anziana e un diminuito flusso sanguigno epatico. Tuttavia, questo aumento non è clinicamente significativo o terapeuticamente rilevante.
Malattia renale
La disponibilità sistemica e l’emivita di Lopressor nei pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativa da quelle dei soggetti normali. Di conseguenza, nessuna riduzione del dosaggio è solitamente necessaria nei pazienti con insufficienza renale cronica.
Malattia epatica
Poiché il farmaco viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico, la compromissione epatica può avere un impatto sulla farmacocinetica del metoprololo. L’emivita di eliminazione del metoprololo è considerevolmente prolungata, a seconda della gravità (fino a 7,2 h).
Studi clinici
Ipertensione
In studi clinici controllati, Lopressor ha dimostrato di essere un efficace agente antipertensivo quando usato da solo o come terapia concomitante con diuretici tiazidici, a dosaggi orali di 100450 mg al giorno. In studi clinici controllati e comparativi, Lopressor ha dimostrato di essere un agente antipertensivo efficace come propranololo, metildopa e diuretici tiazidici, di essere ugualmente efficace in posizione supina e in piedi.
Angina Pectoris
In studi clinici controllati, Lopressor, somministrato per via orale due o quattro volte al giorno, ha dimostrato di essere un efficace agente antianginoso, riducendo il numero di attacchi di angina e aumentando la tolleranza agli esercizi. Il dosaggio orale usato in questi studi variava da 100 a 400 mg al giorno. Uno studio clinico controllato e comparativo ha dimostrato che Lopressor era indistinguibile dal propranololo nel trattamento dell’angina pectoris.
Infarto del miocardio
In un grande studio clinico (1.395 pazienti randomizzati), in doppio cieco, controllato con placebo, Lopressor ha dimostrato di ridurre la mortalità a 3 mesi del 36% in pazienti con infarto miocardico sospetto o definito.
I pazienti sono stati randomizzati e trattati appena possibile dopo il loro arrivo in ospedale, una volta che le loro condizioni cliniche si erano stabilizzate e il loro stato emodinamico era stato attentamente valutato. I soggetti non erano ammissibili se avevano ipotensione, bradicardia, segni periferici di shock e/o rantoli basali più che minimi come segni di insufficienza cardiaca congestizia. Il trattamento iniziale consisteva in una somministrazione endovenosa seguita da una somministrazione orale di Lopressor o placebo, data in un’unità di cura coronarica o simile. La terapia di mantenimento orale con Lopressor o placebo è stata poi continuata per 3 mesi. Dopo questo periodo in doppio cieco, a tutti i pazienti è stato somministrato Lopressor e sono stati seguiti fino a 1 anno.
Il ritardo mediano dall’insorgenza dei sintomi all’inizio della terapia è stato di 8 ore in entrambi i gruppi di trattamento con Lopressor e placebo. Tra i pazienti trattati con Lopressor, ci sono state riduzioni comparabili nella mortalità a 3 mesi per quelli trattati presto (<8 ore) e quelli in cui il trattamento è stato iniziato più tardi. Riduzioni significative nell’incidenza di fibrillazione ventricolare e nel dolore toracico dopo la terapia iniziale per via endovenosa sono state osservate anche con Lopressor e sono state indipendenti dall’intervallo tra l’insorgenza dei sintomi e l’inizio della terapia.
In questo studio, i pazienti trattati con metoprololo hanno ricevuto il farmaco sia molto presto (per via endovenosa) che durante un successivo periodo di 3 mesi, mentre i pazienti placebo non hanno ricevuto alcun trattamento beta-bloccante per questo periodo. Lo studio è stato quindi in grado di mostrare un beneficio dal regime complessivo di metoprololo, ma non può separare il beneficio del trattamento endovenoso molto precoce dal beneficio della successiva terapia beta-bloccante. Tuttavia, poiché il regime complessivo ha mostrato un chiaro effetto benefico sulla sopravvivenza senza evidenza di un effetto avverso precoce sulla sopravvivenza, un regime di dosaggio accettabile è il regime preciso utilizzato nello studio. Poiché il beneficio specifico del trattamento molto precoce rimane comunque da definire, è anche ragionevole somministrare il farmaco per via orale ai pazienti in un momento successivo, come è raccomandato per alcuni altri beta-bloccanti.