La malattia del fegato può verificarsi attraverso diversi meccanismi:
Danno al DNAModifica
Un meccanismo generale, un aumento del danno al DNA, è condiviso da alcune delle principali cause di malattia del fegato. Queste cause principali includono l’infezione da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV), l’abuso di alcol e l’obesità.
L’infezione virale da (HBV), o (HCV) causa un aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’aumento dei ROS intracellulari è circa 10.000 volte con l’infezione cronica da HBV e 100.000 volte dopo l’infezione da HCV. Questo aumento dei ROS causa un’infiammazione e un ulteriore aumento dei ROS. I ROS causano più di 20 tipi di danni al DNA. Il danno ossidativo al DNA è mutageno e causa anche alterazioni epigenetiche nei siti di riparazione del DNA. Le alterazioni epigenetiche e le mutazioni influenzano il macchinario cellulare che può indurre la cellula a replicarsi a un ritmo più elevato o far sì che la cellula eviti l’apoptosi, contribuendo così alla malattia epatica. Nel momento in cui i cambiamenti epigenetici e mutazionali che si accumulano alla fine causano il carcinoma epatocellulare, le alterazioni epigenetiche sembrano avere un ruolo ancora maggiore nella carcinogenesi rispetto alle mutazioni. Solo un gene, TP53, è mutato in più del 20% dei tumori del fegato, mentre 41 geni hanno promotori ipermetilati (che reprimono l’espressione genica) in più del 20% dei tumori del fegato.
Il consumo di alcol in eccesso causa un accumulo di acetaldeide. L’acetaldeide e i radicali liberi generati dalla metabolizzazione dell’alcol inducono danni al DNA e stress ossidativo. Inoltre, l’attivazione dei neutrofili nella malattia epatica alcolica contribuisce alla patogenesi del danno epatocellulare rilasciando specie reattive dell’ossigeno (che possono danneggiare il DNA). Il livello di stress ossidativo e di addotti al DNA indotti dall’acetaldeide dovuti al consumo di alcol non sembra sufficiente a causare un aumento della mutagenesi. Tuttavia, come rivisto da Nishida et al., l’esposizione all’alcol, causando danni ossidativi al DNA (che è riparabile), può provocare alterazioni epigenetiche nei siti di riparazione del DNA. Le alterazioni epigenetiche dell’espressione genica indotte dall’alcol sembrano portare a lesioni epatiche e infine al carcinoma.
L’obesità è associata a un rischio maggiore di cancro primario al fegato. Come dimostrato con i topi, i topi obesi sono inclini al cancro al fegato, probabilmente a causa di due fattori. I topi obesi hanno aumentato le citochine pro-infiammatorie. I topi obesi hanno anche livelli più elevati di acido desossicolico (DCA), un prodotto di alterazione dell’acido biliare da parte di alcuni microbi intestinali, e questi microbi sono aumentati con l’obesità. L’eccesso di DCA causa danni al DNA e infiammazione nel fegato, che, a sua volta, può portare al cancro al fegato.
Altri aspetti rilevantiModifica
Una forma comune di malattia epatica è l’infezione virale. Le epatiti virali come il virus dell’epatite B e il virus dell’epatite C possono essere trasmesse verticalmente durante la nascita attraverso il contatto con sangue infetto. Secondo una pubblicazione NICE del 2012, “circa l’85% delle infezioni da epatite B nei neonati diventano croniche”. Nei casi occulti, il virus dell’epatite B è presente tramite HBV DNA, ma il test per HBsAg è negativo. Un consumo elevato di alcol può portare a diverse forme di malattia del fegato, tra cui l’epatite alcolica, la malattia alcolica del fegato grasso, la cirrosi e il cancro al fegato. Nelle prime fasi della malattia del fegato alcolica, il grasso si accumula nelle cellule del fegato a causa di una maggiore creazione di trigliceridi e acidi grassi e di una diminuita capacità di scomporre gli acidi grassi. La progressione della malattia può portare all’infiammazione del fegato a causa del grasso in eccesso nel fegato. La cicatrizzazione del fegato si verifica spesso quando il corpo cerca di guarire e una cicatrizzazione estesa può portare allo sviluppo della cirrosi nelle fasi più avanzate della malattia. Circa il 3-10% degli individui con cirrosi sviluppa una forma di cancro al fegato conosciuta come carcinoma epatocellulare. Secondo Tilg, et al., il microbioma intestinale potrebbe benissimo avere un effetto, essere coinvolto nella fisiopatologia, sui vari tipi di malattia del fegato che un individuo può incontrare.
Inquinanti atmosfericiModifica
Il particolato (PM) o il nerofumo (CB) sono inquinanti comuni. I seguenti fattori sono gli effetti nocivi dell’esposizione del fegato sotto PM o CB. In primo luogo, hanno un evidente effetto tossico diretto sul fegato. Le sostanze chimiche influenzeranno il metabolismo e avranno un impatto sulla funzione epatica. In secondo luogo, l’infiammazione del fegato causata da PM e CB impatto metabolismo dei lipidi e malattia del fegato grasso. In terzo luogo, PM e CB possono traslocare dal polmone al fegato.
PM e CB possono facilmente traslocare dal polmone al fegato. Poiché sono molto diversi e ciascuno ha una diversa tossicodinamica, i meccanismi dettagliati non sono chiari. Le frazioni solubili in acqua del PM sono la parte più importante per la traslocazione del PM al fegato attraverso la circolazione extra-polmonare. Quando il PM passa attraverso i vasi sanguigni nel sangue, si combina con le cellule immunitarie, che stimoleranno le risposte immunitarie innate. Le citochine pro-infiammatorie saranno rilasciate e causeranno la progressione della malattia.